肺癌肿瘤标志物早期诊断研究进展

汪铁柱 赖国祥

（福建医科大学福州总医院临床医学院呼吸与危重症医学科，福建福州350025）

肺癌是一种常见的恶性肿瘤，全球大概有120万肺癌患者，因肺癌死亡的患者占恶性肿瘤的25%[1]。早期肺癌的诊断尚缺乏敏感的方法。目前ⅠA期肺癌的5年生存率是80%，而晚期非小细胞肺癌的5年生存率仅仅15%[2]。因此寻找特异性的肿瘤标志物对肺癌的早期诊断及治疗极其重要。本文将对常见的肿瘤标志物及其在肺癌诊断中的价值、研究进展综述如下。

1 常见的肿瘤标志物

1.1 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）

CEA是一种分子量为180000～200000kD的糖蛋白，主要存在于消化道上皮组织、胰腺及肝脏，也见于羊水、胆道、肺、乳腺等组织。多种癌症均可造成其升高。国内外研究表明，CEA升高程度与肺癌的广泛程度相关，血清CEA水平的动态变化，可以反映患者的治疗效果。TNM分期越高血清CEA水平越高。Hsu WH等[3]研究显示，女性NSCLC患者在Ⅰ期时其血清CEA水平就会升高，在163例女性NSCLC患者中CEA的阳性率达83.4%。Swabata[4]在回顾性调查了207例非小细胞肺癌Ⅰ期患者，发现术前血清CEA升高者中5年无病生存率为49%；CEA正常患者的5年生存率为72%；术前、术后CEA均居高不下者5年无病生存率仅为18%。因此，CEA对NSCLC患者的临床诊断、病情发展、疗效及预后判定等方面具有重要的临床指导意义。

1.2 细胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragments，CYFRA21-1）

细胞角蛋白属于中间丝蛋白家族，主要分布于单层上皮细胞的胞浆内，如支气管树、肺泡、胰腺、胆囊等上皮细胞。在上皮细胞恶性转化时，激活的蛋白酶加速了细胞角蛋白的降解，大量溶解的片段被释放到血液循环中[5]，使血液中CYFRA21-1含量升高。肺癌中腺癌、鳞癌均有CK19的表达，尤其是鳞癌，据国外报道敏感性可达到40%[6]～84.6%[7]。Takahashi H[8]的研究发现，CYFRA 21-1水平明显升高（＞18.0ng/mL），预后较差。因此细胞角蛋白的测定对判断肺癌的分型分期及预后有重要价值，尤其对非小细胞肺癌中的鳞癌的诊断、治疗及预后等有重要临床价值。

1.3 神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）

神经元特异性烯醇化酶（NSE）是一种糖酵解酶，存在于中枢、周围神经组织和神经外胚层起源的恶性肿瘤中。肺癌组织中NSE含量是正常肺组织的3～35倍。小细胞肺癌（small cell lung cancer）是一种神经内分泌起源的肿瘤，可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，因此，NSE对小细胞肺癌有较高的敏感性，据Holdenrieder S等[9]研究表明，在小细胞肺癌患者中血清NSE升高的比例为93.9%，这表明NSE对小细胞肺癌有较高的灵敏度，在小细胞肺癌诊疗方面优于其他肿瘤标志物。

1.4 鳞状细胞癌相关抗原（squamous cell carcinoma antigen）

鳞状细胞癌相关抗原是一种分子量为48000的蛋白质，存在于肺、咽、食管等肿瘤中，特别是鳞状细胞癌。肺鳞癌SCC-Ag阳性率为40%～60%，而其他类型肺癌阳性率极低，因此SCC-Ag是肺鳞癌较特异的标志物。与CEA相比，SCC-Ag对肺鳞癌敏感性低而特异性高，但其敏感性、特异性均不及CYFRA21-1。

1.5 糖类抗原-125（cancer antigen 125，CA125）

CA125为一种黏液性糖蛋白，是一种相对分子量＞2×106糖蛋白表面抗原。CA125广泛分布于输卵管内皮及子宫、宫颈内膜，一些浆膜的表面上皮（胸膜、腹膜、心包膜等）也有分布。CA125最初发现在卵巢癌患者中有明显的增高，后来发现在肺癌患者血清CA125也有较高阳性率，Lee G等[10]发现CA125在肺癌中的阳性率为52%，因此已作为肺癌的肿瘤标志物。

2 血清TM的联合检测

因目前已知的肿瘤标志物大多数敏感性较低，限制了其在肺癌诊断和筛查中的价值。为了提高其敏感性，多种标志物联合检测已经成为一个新的研究热点，并广泛地应用于临床。Kohno N等[11]研究了联合检测血清中CEA，SCC-Ag和NSE水平对肺癌诊断的临床意义。结果表明，三种标志物联合检测其敏感性提高到65%，该研究结果表明，CEA、SCC-Ag和NSE联合检测对肺癌辅助诊断有较大意义。国内也做了类似研究，刘天舟等[12]联合研究了52例肺癌患者和88例肺良性疾病患者血清中CEA、NSE、SCC-Ag和CYFRA21-1水平，结果显示，4种肿瘤标志物联合诊断敏感性最高（97.48%）。佟玉峰等[13]研究表明，CEA与CA125两项联合敏感性提高，更有利于腺癌的诊断，CYF21-1与CA125两者联合检测更有利于鳞癌的诊断，其对鉴别病理类型起帮助作用。因此肿瘤标志物联合检测可作为肺癌辅助诊断指标之一，同时可能适用于肺癌高危人群的筛查。

3 支气管灌洗液中肿瘤标志物的检测

近20年来，支气管镜广泛应用于临床，为肺癌提供了一种有效的诊断工具，但对于周围型肺癌目前诊断还较为困难。支气管肺泡灌洗能在活体状态下获得病变部位的细胞稀释液，检测稀释液的肿瘤标志物对肺癌的诊断有特殊的价值。支气管灌洗液肿瘤标志物检测国内外有多家报道。邓丽平、董文等[14]研究结果表明，肺癌患者支气管肺泡灌洗液和血清3项肿瘤标志物平均含量均高于肺部良性疾病患者（P＜0.01）。支气管肺泡灌洗液中3种标志物的含量明显高于血清中的含量（P＜0.05）。国外学者Dabrowska M等[15]也做了类似的研究，该试验用电化学发光方法测定13例非小细胞肺癌患者、12例肉瘤样变患者及13例健康对照者肺泡灌洗液中CEA、CA125、CYFRA21-1水平。结果表明，CEA、CA125在非小细胞肺癌患者肺泡灌洗液中明显增高，敏感性、特异性分别达到100%、84%和92%、80%；而CYFRA21-1较对照组明显增高，但与肉瘤样变患者无明显差异。结果表明，肺泡灌洗液CEA水平可作为NSCLC辅助诊断指标之一。

4 胸水肿瘤标志物检测

恶性胸水中脱落细胞学及胸膜活检确诊的阳性率不高，而胸腔镜检查很多医院并没有开展且创伤较大，胸水中肺癌标志物的检测作为一种非侵袭性的检查方法，逐渐为许多临床医生接受并高度认可。Radjenovic-petkovic T等[16]用放射免疫方法测量肺恶性肿瘤患者胸水中的CEA水平，以2.4ng/mL为临界值，研究结果表明，敏感性是78%，特异性是95.1%。表明胸水中CEA水平对恶性胸水有辅助诊断意义。杨桐树、李文辉等[17]用电化学发光法检测112例肺癌患者的血清及胸腔积液标本CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平，肺癌组胸腔积液中CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE和SCC为5种肿瘤标志物联合检测的灵敏度、特异性和阳性预测值分别99.111%、90.106%、97.137%。表明联合检测有利于良恶性胸腔积液的鉴别诊断，联合检测可以提高肺癌诊断的敏感性。Bielsa S等[18]联合检测244例肺腺癌、鳞癌患者胸水中CEA、CA15-3、CYFRA21-1、CA125水平，研究胸水中肿瘤标志物水平与患者生存率之间关系，结果表明，胸水中肿瘤标志物水平越高，患者中位生存率越低。所以胸水中肿瘤标志物水平对肺癌诊断、鉴别诊断及预后有重要意义。

肿瘤标志物检测对肺癌诊断有着特殊意义。但单一标志物检测敏感性、特异性较低，多种肿瘤标志物联合检测有利于互补，可提高肿瘤诊断率。支气管肺泡灌洗液中肿瘤标志物水平较血清中明显增高，但多种疾病可导致肺泡灌洗液中肿瘤标志物水平升高，使其特异性降低，因此联合检测血清、肺泡灌洗液及胸水中肿瘤标志物水平可获得较高的敏感性、特异性，提高肺癌检出率。尽管新的肿瘤标志物不断出现，但敏感性、特异性欠理想。因此，今后研究方向是继续探索新的肿瘤标志物，同时进行联合检测，提高肺癌诊断的敏感性、特异性，使其更好地应用于临床。

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