适量饮酒抗冠状动脉粥样硬化性心脏病的可能机制研究进展

许富康，郭航远

冠状动脉粥样硬化性心脏病 (冠心病，coronary artery heart disease，CHD)是一种最常见的心脏病，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌功能障碍和(或)器质性病变。动脉粥样硬化是导致CHD的主要原因。临床及基础研究表明血脂异常 (胆固醇升高、低密度脂蛋白升高及高密度脂蛋白降低)、高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、吸烟等多种危险因素参与其发病;血管内皮细胞损伤、炎性细胞入侵、平滑肌细胞增殖和迁移等一系列过程最终导致动脉粥样硬化形成及管腔狭窄，引起CHD等的发生。近年来对多项流行病学资料进行Meta分析显示适量饮酒可以降低心血管病的危险性，降低CHD的发生率及病死率［1］。多项实验研究提示这与适量饮酒可能具有的改善血管内皮功能、升高血浆高密度脂蛋白胆固醇 (HDL－C)、抑制血管基质重建、抑制平滑肌细胞增殖、抗氧化、抗炎及抑制血小板聚集和减少凝血因子生成及预防动脉粥样硬化的发生相关。本文就适量饮酒抗CHD的临床依据及可能的机制研究进展进行综述，以指导人们合理饮酒。

1 酒精饮料

酒是用粮食、水果等含淀粉或糖的物质发酵制成的含乙醇的饮料。酒中含有丰富的营养成分，包括氨基酸、糖类、维生素、有机酸及其他活性成分 (类黄酮、酚类、黄酮醇、白藜芦醇、多酚等)［2］。自古中医就认为酒具有活血化瘀、营养保健的作用。近代研究亦发现酒中的活性成分类黄酮、酚类、黄酮醇、白藜芦醇、多酚等具有重要的生物学作用，主要功能有:清除自由基;预防脂肪过氧化，保护脂肪不被氧化;抑制一些水解酶类和氧化酶类如磷脂酶A和脂肪氧化酶等［3］。

2 适量饮酒和CHD

Doll等［4］对 12 321 名英国医生进行问卷调查及随访研究，调查每名研究对象每天饮酒量，随访了解饮酒量与总死亡率及CHD发病率之间的关系，随访13年结果显示:总死亡率与饮酒量之间呈现“U”字形关系，每周饮用相当于64～112 g乙醇的酒精饮料 (或每天饮用相当于8～16 g乙醇的酒精饮料)者总死亡率较低，每周饮用超过相当于224 g乙醇的酒精饮料的男性对象总死亡率明显升高;进一步统计，饮酒量和CHD之间亦呈现“U”字形关系，每周饮用相当于120～200 g乙醇的酒精饮料者CHD的发病率最低。Albert等［5］和 Stampfer等［6］分别在以男性和女性医护人员为对象的临床流行病学研究中亦发现每周饮用2～6杯红葡萄酒、啤酒或者其他酒精饮料者，较从不饮酒或很少饮酒者CHD的发病率低。最近，对51项相关流行病学研究进行Meta分析亦显示适量饮酒对CHD具有预防作用，每天饮用0～2杯酒可以使CHD发生危险性下降25%［1］。从以上可以看出，每天或每周饮用适量的酒精饮料可能具有预防CHD发生的作用。

Muntwyler等［7］对 5 358 名有心肌梗死病史的男性患者随访5年，研究不同饮酒量和患者预后的关系，结果亦发现少量至中等量饮酒的心肌梗死后患者死亡率最低。这提示适量饮用酒精饮料可能具有改善心肌梗死后患者预后的作用。

3 实验室研究

Da Luz等［8］以新西兰兔动脉粥样模型为研究对象，研究红葡萄酒饮食组及脱乙醇红葡萄酒成分饮食对动脉粥样硬化形成的影响，喂养12周，解剖后观察兔子主动脉内膜表面发现，对照组有 (69±9)%的面积形成动脉粥样硬化，与之相比，红葡萄酒饮食及脱乙醇红葡萄酒成分饮食组分别有 (38±9)%和 (47±12)%面积形成动脉粥样硬化，有明显差异 (P＜0.0001)。Hayek 等［9］应用红葡萄酒及其成分进行的相似实验得到相似结论。陈美娟等［10］的研究中亦发现，饮用一定量的白酒 (国窖1573)亦可能具有抗动脉粥样硬化作用。从以上研究可以看出，饮用一定量的红葡萄酒、脱乙醇红葡萄酒成分或白酒可能具有预防动脉粥样硬化形成及抗CHD的作用。

4 适量饮酒抗CHD的可能机制

4.1 改善血管内皮功能 现代研究表明动脉粥样硬化的形成是从血管内皮的完整性和功能受损开始的。Hashimoto等［11］发现短期 (120 min)饮用红葡萄酒或脱乙醇红葡萄酒可使内皮依赖的舒张能力提高。Luz等［12］选择7名均存在3种 CHD危险因素 (高胆固醇、高血压、吸烟)、基线血流介导的舒张功能明显低于正常者为研究对象，每名对象饮用红葡萄酒(250 ml/d)或葡萄汁 (500 ml/d)7 d后，前臂动脉血流介导的舒张功能明显提高 (P＜0.05);同样，对16名仅有高胆固醇危险因素的对象进行相似的研究亦得出相似结果。以上研究提示适量饮酒可能具有改善血管内皮功能的作用。

4.2 升高血浆HDL－C HDL－C能将肝外组织细胞中的胆固醇转运至肝，使之被肝分解代谢，降低外周组织细胞中胆固醇浓度，抑制动脉粥样硬化的形成，降低CHD发生的危险性。据研究发现，适量饮酒与血浆HDL－C存在明显相关性，每天饮用1～2杯酒 (任意类型)可以升高HDL－C的 12%［13］。在一项对适量饮酒对血脂影响的资料进行Meta分析中发现，CHD危险性降低16.8%是由每天饮用含30 g乙醇的饮料升高HDL－C直接引起的［14］。另据分子水平研究发现，适量饮酒可能通过直接作用于肝脏，增加载脂蛋白A－I(Apo－I) 复合物的生成［15］，增加脂蛋白脂肪酶活性［13］、促进 HDL－C的生成。在人体水平研究发现，适量饮酒可以增加 Apo－I和 Apo－II转运率［16］。这些机制在升高HDL－C的同时，还能加速HDL－C的转运，将外周的胆固醇运回肝脏再加工，减少内皮细胞激活和阻止动脉粥样硬化形成。这可能是适量饮酒抗动脉粥样硬化的机制之一。

4.3 抑制血管的基质重建 近来研究发现，基质金属蛋白酶家族 (matrix metalloproteinase，MMPs)，尤其是明胶酶A和B(MMP－2和MMP－9)等在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用［17－18］。研究发现一定量的酒精饮料可能通过抑制MMP－2等抑制基质的降解，阻止动脉粥样硬化的发生。Oak等［19］研究发现，凝血酶、红葡萄酒内的多酚物质可能通过降低MMP－2 mRNA水平，减少MMP－2前体 (Pro－MMP－2)的生成，通过抑制膜1型 (membrane type 1 MMP，MT1－MMP)mRNA表达，减少MT1－MMP生成和降低MT1－MMP活性，而减少Pro－MMP－2向MMP－2的转变，从而减少MMP－2的生成，拟制基质重建。在另一相似研究中，郭航远等［20］观察不同浓度的黄酒对血浆同型半胱氨酸 (homocysteic acid，HCY)诱导的小鼠动脉平滑肌细胞MMP－2表达的影响，结果发现低浓度黄酒组 (12%)明显降低HCY诱导的MMP－2水平，并且呈时间依赖性，进一步证实了一定量的酒精饮料可能通过减少MMP－2生成，抑制基质重建，预防动脉粥样硬化的发生，抑制其进展。

4.4 抑制平滑肌细胞的增殖 平滑肌细胞的增殖在动脉粥样硬化的发生中起重要作用。Iijima等［21］在普通培养基中培养牛主动脉平滑肌细胞，经不同浓度多酚类物质处理72 h，观察红葡萄酒内总的多酚类物质对平滑肌细胞增殖的影响，结果显示1、3、10、30和100 mg/ml组分别可使平滑肌细胞数减少为未经处理组的94%、93%、87%、77%和 61%。Poussier等［22］和Araim等［23］在相似的实验中亦证实红葡萄酒、多酚和红葡萄酒内提取物可抑制平滑肌细胞的增殖。

4.5 对血小板活性和纤溶活性的影响

4.5.1 适量饮酒和血小板活性 研究发现适量饮用酒精饮料可能具有抗血小板聚集作用。王志容等［24］将24只新西兰兔随机分成3组，分别予以正常饮食、高脂饮食及高脂+红葡萄酒饮食 (4 mg·kg－1·d－1)，喂养4周后检测各组血小板聚集情况，结果发现正常饮食和高脂+红葡萄酒饮食组均较单纯高脂饮食组降低 (P值分别是 0.003和 0.001)。Pace－Asciak等［25］进行的相似实验亦显示适量的酒精饮料可抑制血小板的聚集。

4.5.2 适量饮酒对纤溶活性影响 适量饮酒可增加饮酒者体内纤溶活性。Mukamal等在Framingham Offspring Study研究中，对3 223名无CHD的不同饮酒量者血浆中的纤维蛋白原、血浆黏滞度、Von willebrand因子、VII因子、纤溶酶原激活物抑制剂抗原－1及组织型纤维蛋白溶酶原激活剂抗原进行横断面的研究分析，结果发现，轻～中度适量饮酒者血浆中纤维蛋白原、血浆黏滞度、Von willebrand因子、VII因子水平均较低，且饮酒3～7次/周者黏滞度最低;而饮酒7～21次/周或者更多者，血纤溶电位受到损害，纤溶酶原激活物抑制剂抗原－1和组织型纤维蛋白溶酶原激活剂抗原水平较高。在细胞水平，Aikens等［27］对人隐静脉内皮细胞进行培养，分别检测普通培养基和加入低度酒精饮料培养基中组织型纤溶酶原激活物 (tissue－type plasminogen activators，t－PA)、尿激酶型纤溶酶原激活物 (urokinase－type PA，u－PA)、纤溶酶原激活物mRNA(PA mRNA)和其抗原及单纯由PA介导的内皮细胞表面的纤维蛋白溶解活性，结果发现，与对照组相比，实验组t－PA和u－PA增加3倍，PA mRNA水平增加2倍，单纯由PA介导的内皮细胞表面的纤维蛋白溶解活性增加2倍，进一步说明了低度适量的酒精饮料可能具有增加纤溶活性的作用。

4.6 抗氧化 血液内氧化物质的增多及氧化的低密度脂蛋白生成在动脉粥样硬化形成的过程中起重要作用。研究发现，适量饮用酒精饮料可能具有抗氧化作用，且此种作用主要来自于酒精饮料中的非乙醇成分。Fuhrman等［28］将17名健康研究对象，分成2组，分别饮用红葡萄酒和白酒(11%酒精)2周，结果发现与饮酒前相比，红葡萄酒组血浆中脂质过氧化倾向降低20%，血浆中LDL脂质过氧化倾向降低46%，而饮用白酒者两者分别升高34%和41%，说明适量饮用酒精饮料可能具有抗氧化作用。Vinson等［29］将高脂喂养10周的田鼠随机分5组，分别予以水或单纯酒精饮料 (6.75%)作对照，予以红葡萄酒、脱醇红葡萄酒和红葡萄汁作为实验组，喂养10周后处死田鼠进行解剖发现，单独酒精组和实验组动脉粥样硬化明显减轻，相应血浆的氧化水平降低。同样在相似的以兔子［8］、白鼠［9］作研究对象的实验中亦得到相似结论。因此，抗氧化作用可能是适量饮酒 (主要是红葡萄酒等)减少CHD发生的一项重要机制。

CHD是目前导致人类死亡的主要疾病之一，给国家、家庭及个人带来重大损失。因此有效预防动脉粥样硬化发生、预防CHD将对人类产生积极影响。酒精饮料是人类饮食组成的一部分，是人类历史中延续千年的饮食文化的重要部分。近年来临床及基础研究显示适量饮酒可能对预防动脉粥样硬化的发生起重要作用，尤其是适量饮用红葡萄酒。这可能对指导人们形成良好的生活习惯、合理饮酒及降低CHD的发生有着重要意义。

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