血管内皮抑素在非小细胞肺癌中的应用研究进展

冀保妍，李积德，2，赵君慧，2

(1.青海大学医学院临床医学系，青海西宁810000;2.青海大学附属医院肿瘤内科，青海西宁810000)

肺癌是当前严重威胁人类健康的最常见的肿瘤之一［1］。晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的化疗效果仍然不够理想，尽管新药(吉西他滨、紫杉类、长春瑞滨)和铂类联合组成的第3代化疗方案疗效有一定提高，但患者的生存受益仍然有限［2－3］。近年来，抗血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域［4－5］。越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗效，带来生存受益。

1997年O’Reilly等［6］发现并鉴定了血管内皮抑素，其为一种内源性血管形成抑制因子，能有效地抑制机体内病理性血管的形成。由我国自主研制的重组人血管内皮抑素也于2005年9月上市，并联合化疗药物用于治疗晚期NSCCC，本文将其研究进展综述如下。

1 血管内皮抑素的生物学结构

血管内皮抑素是细胞外基质胶原蛋白XⅧ羧基末端非胶原1区片段，一级结构共有184个氨基酸，相对分子量为20 000，其中酸性氨基酸16个，碱性氨基酸29个，疏水氨基酸占42%，含4个半胱氨酸，其分子折叠成球形结构。重组表达的人内皮抑素相对分子量为18 000，与鼠内皮抑素氨基酸序列有85%同源性［6］。其晶体结构分析，内皮抑素具有紧凑的折叠状分子结构，由含11个精氨酸残基的碱性区构成了肝素的结合位点，从而使两者有着很高的亲和性。通过粘合与生长因子信号传输有关的类肝素硫酸盐蛋白聚糖，内皮抑素可抑制血管发生［7］。原子吸收光谱显示在溶液中锌是血管内皮抑素的组成部分。此位点位于胶原XⅧ裂解位点附近，提示锌离子对保持血管内皮抑素结构和生物学功能是必不可缺少的。我国于2005年批准恩度应用于临床［8］。恩度是我国自主研发的重组人血管内皮抑素，研发代号为 YH－16［9］，与天然的血管内皮抑素相比，其在N端添加了9个氨基酸序列，提高了生物活性和稳定性。

2 血管内皮抑素的作用机制

大量研究表明，实体瘤的生长取决于肿瘤细胞和肿瘤血管内皮细胞这两大类细胞的数量及比例，肿瘤细胞的生长依赖于肿瘤血管内皮细胞的生长，因此抑制肿瘤血管的发展，对抑制肿瘤的发展有积极的作用，以抑制肿瘤细胞毒药物为主的就是肿瘤化学治疗。而抑制肿瘤血管生成的就是目前备受关注的抗肿瘤血管生成疗法。肿瘤的生长必须依赖于新生血管的生成。新生血管的生成又能促进肿瘤细胞进入血液循环，从而向其他组织器官或远处转移。如果能够抑制新生血管的形成，肿瘤细胞将发生凋亡或坏死［10］。

目前最主要的抗血管生成药物就是血管内皮抑素，其作用机制与以下因素有关:1)血管内皮抑素可以抑制内皮细胞增殖，内皮抑素通过竞争性抑制成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor，FGF)与硫酸样肝素结合，抑制内皮细胞的增殖［11］。血管内皮抑素与细胞表面核仁素(nucleolin，NL)特异性结合，抑制NL的磷酸化抑制细胞增殖［12］;2)内皮抑素通过上调caspase－3、Fas、c－jun 等细胞凋亡相关基因的表达，及下调Bcl－2和Bcl－xl等抗凋亡抑制基因的表达，诱导内皮细胞的凋亡［13］;3)内皮抑素可以与增生的内皮细胞表面的整合素 α5β1(integrinα5β1)结合，抑制内皮细胞的迁移，同时可以影响细胞外基质成分达到抑制细胞迁移的作用［14］;4)ES可与血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和 FGF 竞争结合受体，阻断血管生成信号转导通路［11］;5)血管内皮抑素还能与基质金属蛋白酶(matrix metallo proteinase，MMP)前体蛋白作用，阻断MMP的激活和催化活性，而MMP参与细胞外基质蛋白的降解，在细胞的迁移过程中起重要作用［15－16］。

3 血管内皮抑素在肺癌治疗中的应用

3.1 血管内皮抑素在肺癌治疗中的基础研究 O’Reilly等［6］在移植Lewis肺癌的实验小鼠上用药，15 d后与对照组相比，2.5 mg/kg用药组对瘤体抑制率达50%，当剂量10 mg/kg和20 mg/kg时，用药组瘤体完全被抑制。停止用药，让肿瘤重新生长至小鼠重量的3%时，再次治疗。这样分别经过6、4、2个周期后，肿瘤长久处于休眠状态，不再生长(140 d仍不复发)。Lewis肺癌小鼠肺部非原发部位未见转移灶［17－18］。柳德灵等［19］观察重组人内皮抑素对小鼠肺腺癌LA795生长和疗效，发现皮下注射人内皮抑素20 mg/kg后6 d，肿瘤即出现坏死，8 d后瘤体逐渐缩小，随着治疗时间的延长，瘤体继续缩小，且肺脏转移灶数目少，转移结节小，小鼠生存时间较对照组延长一倍，且毒副反应少，结果显示，内皮抑素对LA795肺腺癌的生长和转移具有良好的治疗效果。

3.2 血管内皮抑素在NSCLC治疗中的临床应用 我国进行的重组人血管内皮抑素I期临床试验，结果表明人体对恩度的耐受性良好［20］。开展了Ⅱ期多中心临床试验，观察到重组人血管内皮抑素单药具有一定的抗肿瘤作用，而联合长春瑞滨和顺铂即NP方案对于NSCLC具有较好的疗效［21］。重组人血管内皮抑素联合NP方案治疗晚期NSCLC能够明显地提高客观有效率(RR)、中位疾病进展时间及总生存期，且安全性较好［22］。

除了重组人血管内皮抑素与NP方案联合外，还与吉西他滨+PDD、多西他赛+PDD、紫杉醇+PDD和NVB+表阿霉素方案以及单药培美曲塞等联合应用，RR 为12.5% ～59.3%，DCR 为 63.3% ～95.0%，显示重组人血管内皮抑素联合多种化疗方案均获得较好的疗效，并可显著改善患者的生活质量［23－25］。

4 结语

血管内皮抑素的发现为恶性肿瘤的治疗提供了一个新方法。我国自主研发的重组人血管内皮抑素，在联合化疗药物治疗NSCLC上疗效确切。但也面临许多需要高度关注的问题，比如血管内皮抑素联合化疗的最佳方案，血管内皮抑素联合低剂量节拍性化疗，化疗用药方法、时限和疗程，给药途径、如何联合放疗、如何建立恰当的疗效评价体系以及毒性防治等，均需深入的研究。

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