非小细胞肺癌研究新进展

马春燕 宋 勇

2011年美国临床肿瘤学会(American Society of clinical Oncology，ASCO)年会于2011年6月在美国召开，大会内容非常丰富。本届ASCO年会在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)方面发布了大量的一线、二线、维持治疗的新进展。现就此次大会关于NSCLC的内科研究进展做一总结摘录，并按一线治疗，二线治疗，维持治疗等分类综述如下。

一、NSCLC的一线治疗

晚期NSCLC一线治疗策略的选择一直是讨论的热点，化疗或靶向治疗各有利弊。现介绍有关一线治疗的重要研究结果。

1.TKI一线治疗EGFR突变患者优于化疗，能显著提高生活质量:2011年ASCO发布了欧洲III期随机试验EURTAC的中期结果。这是第一个前瞻性研究TKI抑制剂厄罗替尼和化疗一线治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的高加索患者疗效的研究。入选患者随机分成厄罗替尼组(150 mg/d)和铂类为基础的化疗双药组(3周一疗程×4次)，服用入选组药物直至病情进展。中期研究显示厄罗替尼组(n=75)EGFR外显子19缺失突变的患者占66%，L858R突变的患者占34%;类似的化疗组(n=74)前者占67%，后者占33%。厄罗替尼组中位在无进展生存率(progression-free survival，PFS)5.2 个月，化疗组中位 PFS 9.7 个月 HR=0.37，P ＜0.0001。在用药安全性方面，厄罗替尼组优于化疗组，厄罗替尼组发生34例3/4级严重的不良反应，化疗组发生60例。厄罗替尼在该类患者疗效的优越性和安全性得到了验证。目前该研究处于中期分析阶段，OS数据尚不成熟，组间疾病进展后跨组治疗颇多，可能也会影响OS数据的分析［1］。

另一项研究厄罗替尼和吉西他滨/卡铂一线治疗EGFR突变患者的Ⅲ期临床研究OPTIMAL在2011年会议上也发布了更新后的数据分析。更新后的数据显示在PFS方面，厄罗替尼组优于后组(13.7个月 vs 4.6个月)，并且这种优势与患者年龄，PS评分，疾病分期，肿瘤病理类型和吸烟状态无关。同时前组通过问卷分析的生活质量也较后者有显著提高［2］。

NEJ002是一项研究吉非替尼和卡铂联合泰素，作为一线药物治疗EGFR突变的晚期非小细胞肺癌患者的三期研究。此次会议发布了该试验的最终分析结果。与2009年发布的中期结果类似，中位PFS，吉非替尼优于后者(10.8个月 vs 5.4个月)，1年无进展率吉非替尼43.8%，化疗组4.2%。OS方面吉非替尼组略长于对照组(27.7个月 vs 26.6个月)。更新的数据显示吉非替尼在PFS方面显著优于对照组，但两组OS无明显差异，这可能与两组crossover较多相关。该研究证实了IPASS试验的研究结果，吉非替尼应用于EGFR突变的非小细胞肺癌患者的一线治疗［3］。

2.纳米紫杉醇联合卡铂治疗客观缓解率(objective response rate，ORR)优于普通紫杉醇:2010年ASCO会议有一项口头报告是纳米紫杉醇和卡铂联合治疗与普通紫杉醇与卡铂联合治疗晚期NSCLC的III期临床研究。该研究的结论是纳米紫杉醇组缓解率高于对照组(33%vs 25%，P＜0.001)［4］。2011年ASCO发布了一项III期卡铂联合纳米紫杉醇(n=521)或普通紫杉醇(n=531)作为一线药物治疗晚期非小细胞肺癌的生存研究分析。前组ORR显著高于后者(33%vs 25%，P=0.005)，这种优势在鳞癌患者中更为明显(41%vs 24%，P＜0.001)，但是在PFS和OS方面两组没有明显差异，HR倾向于纳米紫杉醇组。在安全性方面，纳米紫杉醇组增高了3/4级的贫血发生率，但降低了严重的神经毒性和肌痛的发生率［5］。

3.厄罗替尼联合贝伐单抗作为一线治疗未经选择的晚期非鳞癌NSCLC疗效不佳:Michael Thomas报告了一项随机比较厄罗替尼(150 mg/d)+贝伐单抗(15 mg/kg2d1，qd22)(EB)和顺铂(80 mg/m2d1，q d22)/吉西他滨(1250 mg/m2d1，q d22)+贝伐单抗(PGB)一线治疗晚期非鳞癌的NSCLC的Ⅱ期研究。后组较前者RR显著提高(P＜0.0001)，OS也更有优势(16.1月vs 12.6月，HR=0.73，P=0.1)。该研究显示在未经选择的晚期非鳞癌的NSCLC患者中，PGB组RR和PFS均优于EB组。两组因治疗导致的病死率均未达4.6%，这是否在可接受范围内仍值得考虑［6］。厄罗替尼一线治疗未经选择的患者疗效不佳，与2010年大会发布的TORCH试验结果吻合［7］。

4.抗血管生成药物motesanib联合化疗无优势:MONET1试验是一项多中心随机对照，并以抗血管生成药物motesanib/安慰剂联合卡铂+泰素作为一线药物治疗晚期非鳞癌NSCLC的Ⅲ期研究。结果显示与对照组相比试验组所有病理类型患者的OS均没有提高，PFS略有优势(5.6个月vs 5.4个月)，ORR(40%vs 26%)，但试验组不良反应增加，这是又一项抗血管生成药物联合化疗无优势的试验［8］。

5.加入顺铂对多西他赛治疗晚期NSCLC老年患者无益:JCOG0803试验是一项比较每周一次使用多西他赛(20 mg/m2)+顺铂(25 mg/m2)(DP)和每三周用一次多西他赛(60 mg/m2)(D)治疗晚期NSCLC老年(大于70岁)患者的研究。两组EGFR突变和后续的化疗方案都没有差异。试验结果显示对此类患者在使用多西他赛的基础上加入每周一次的顺铂毫无益处。两组在PFS和RR方面没有明显差异。D组血液毒性发生率增高，症状改善较好，而DP非血液毒性较高［9］。

二、NSCLC的二线治疗

1.培美曲赛与厄罗替尼联合二线治疗有益:在一项培美曲赛(P)与培美曲赛+厄罗替尼(PE)联合作为二线治疗晚期非鳞癌NSCLC的随机Ⅱ期研究中，入选患者先前接受过铂类为基础的化疗。PE组PFS和OS(11.8个月 vs 7.8个月)都显著优于P组，RR和DCR两组没有显著差异。联合治疗的毒性在可预期范围内。然而这种联合用药的优势尚需要进一步III期研究的证实［10］。

2.吉非替尼二线治疗优于培美曲赛:一项韩国的KCSG-LU08-01试验比较了吉非替尼和培美曲赛二线治疗不吸烟的腺癌病人的疗效。141例既往行铂类化疗的患者入选。吉非替尼组中位PFS 9.4个月，而对照组仅2.9个月(P=0.01)。吉非替尼的优势在IV期肿瘤［HR=0.50(0.32～0.77)］、65 岁以下［HR=0.54(0.33 ～0.91)］、EGFR 突变阴性［HR=0.33(0.14 ～0.77)］的患者中更显著。不良反应两组类似，但吉非替尼组皮疹腹泻比例增加。该试验提示吉非替尼比培美曲赛更适合用于韩国患者的二线治疗。该试验的临床意义由于试验被提前终止，加之病例数较少而不被完全肯定［11］。

3.crizotinib可延长ALK阳性患者的生存期:Shaw等回顾性地研究了ALK抑制剂crizotinib对ALK阳性的晚期NSCLC生存期的疗效。82个ALK阳性的患者被纳入了该研究的I期试验。其中二线治疗亚组，ALK阳性病人crizotinib组1年生存率为70%，2年生存率为55%，而ALK阳性未用crizotinib治疗组分别为44%和12%，ALK阴性组分别为47%和32%。同时发现ALK重排不是晚期NSCLC的预后良好因素，crizotinib可能能延长总生存期。该研究的缺陷是此研究为回顾性的非对照研究，各亚组的患者都比较少，生存期的分析可能也受到有些患者后期使用crizotinib治疗的干扰。更多后期的研究正在进行中［12］。

4.厄罗替尼可用于二线治疗EGFR突变阳性腺癌患者的无症状性脑转移:研究厄罗替尼二线治疗EGFR突变阳性的晚期无症状脑转移的腺癌的试验NCT00663689结果提示:既往行一线化疗的入选患者中位PFS 10.1个月，ORR为56.3%，6个月和1年的生存率分别为87%和74%。没有严重的药物副作用或间质性肺病的发生。该研究提示厄罗替尼可用于无症状脑转移的晚期腺癌患者的二线治疗［13］。

三、NSCLC的维持治疗

1.培美曲赛维持治疗有效:PARAMOUNT试验是一项比较在培美曲赛和顺铂治疗后，培美曲赛和最佳支持治疗(n=359)维持与安慰剂和最佳支持治疗(n=180)晚期非鳞癌NSCLC的Ⅲ期临床研究。研究结果显示前组PFS显著高于后组，提示培美曲赛是晚期非鳞癌NSCLC继培美曲赛和顺铂治疗后有效的维持治疗药物，并且是安全可耐受的。而该试验OS的数据将会在以后予以公布［14］。

2.TKI可作为EGFR突变阳性患者的维持治疗:INFORM试验是一项针对局部进展和转移性NSCLC吉非替尼(250 mg/d)与安慰剂以铂类为基础的双药化疗后，维持治疗的随机对照Ⅲ期研究。两组在OS方面没有明显差异。吉非替尼组显著提高了PFS，尤其对EGFR突变阳性的患者优势更为明显。而且吉非替尼作为维持治疗安全可耐受。该试验提示EGFR-TKI可考虑作为EGFR突变患者的维持治疗［15］。

3.换药维持治疗可显著改善OS和PFS:Madhusmita等［16］报告了晚期NSCLC单药维持治疗的荟萃分析。持续用既往药物维持治疗对生存期没有影响，换药维持治疗可显著改善OS和PFS(HR 0.86 CI 0.80 ～0.93，P=0.00046;PFS HR 0.71 CI 0.66 ～0.77，P ＜0.0001)，EGFR 靶向药物(HR 0.86，CI 0.78 ～0.95，P=0.006;HR 0.76，CI 0.70 ～0.83，P ＜0.0001)和细胞毒性药物(HR 0.88，CI 0.80 ～0.97，P=0.018;HR 0.87，CI 0.82 ～0.91，P ＜0.0001).维持治疗可改善OS 和 PFS［16］。

四、生物标志物

1.EGFR突变有助于一线治疗，对非一线治疗影响不大:Soulières等［17］在一项荟萃分析中统计了BR21和SATURN试验中4个生物标志物(EGFR IHC，EGFR FISH，EGFR突变和KRAS突变)在厄罗替尼治疗中的意义。结果显示除EGFR突变外，其它的3个标志物不能用于影响治疗决策。EGFR突变对一线治疗有积极的意义，而对非一线治疗没有很大的价值。这有助于我们正确看待EGFR相关的生物标志物的意义［17］。

2.突变广泛存在并常单发:Mark等对1064例腺癌标本进行了生物标志物的筛查，其中包括KRAS，EGFR，BRAF，HER2，PIK3CA，AKT1，NRAS，MEK1，EML4-ALK 和MET的扩增。结果显示54%的标本存在突变(95%CI:50～59%)，在97%的患者中标本有唯一的单个突变。

3.TS/TTF1可以预测以培美曲赛为基础的化疗的疗效:Sun等报告了采用研究非鳞癌转移性NSCLC患者胸苷合成酶(TS)或甲状腺转录因子1(TTF1)的表达来预测培美曲赛为基础的化疗效果。结果显示:TS阴性的患者较阳性者 RR较好(33.7%vs 14.1%，P=0.002)，中位 PFS长(4.1 个月 vs 2.0 个月)。相反TTF 阳性的患者RR 较好(28.1%vs 9.8%，P ＜0.001)，中位PFS长(3.9个月vs 1.3个月，P＜0.001)。该研究提示TS低表达或TTF1蛋白表达有利于培美曲赛等的治疗，两者也许可以用于预测疗效［18］。

4.新辅助化疗会影响EGFR突变状态:既往研究表明EGFR突变的状态对TKI治疗有预测意义，但北京大学的一项研究表明，局部进展的NSCLC的中国患者新辅助化疗后，24.6%的患者EGFR突变的状态有所改变，其中6.6%(n=4)的患者突变阴性转为阳性，18%的患者突变阳性转为阴性。这一发现提示EGFR突变对TKI二线治疗的预测性尚需探讨［19］。

2011年的ASCO会议发布了大量的阳性和阴性结果，启迪临床医师一线治疗的非选择时代已经过去，维持治疗也应该加以选择，治疗化疗、靶向二线各得其所，同时应该重视生物标志物的重要性。生物标志物指导的靶向个体化治疗将大大改善晚期NSCLC患者的预后。NSCLC内科治疗仍有巨大潜力，临床医师应充满信心，展望美好的个体化治疗时代。

1 R.Rosell，R.Gervais，A.Vergnenegre，et al.Erlotinib versus chemotherapy(CT)in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)patients(p)with epidermal growth factor receptor(EGFR)mutations:Interim results of the European Erlotinib Versus Chemotherapy(EURTAC)phase III randomized trial［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7503.

2 Zhou C，Wu YL，Chen G，et al.Updated efficacy and quality-of-life(QoL)analyses in OPTIMAL，a phase III，randomized，openlabel study of first-line erlotinib versus gemcitabine/carboplatin in patients with EGFR-activating mutation-positive(EGFR Act Mut+)advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2011，29(suppl):7519.

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4 Socinski MA，Bondarenko IN，Karaseva NA，et al.Results of a randomized，phaseⅢ trial of nab-paclitaxel(nab-P)and carboplatin(C)compared with cremophor-based paclitaxel(P)and carboplatin as first-line therapy in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)［J］.J Clin Oncol，2010，28:18s，(abstr LBA7511).

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