五种常用质子泵抑制剂前景及国内立项分析

胡雅芳,邵秀芬

(杭州容立医药科技有限公司,浙江杭州 310023)

质子泵(proton pump)是一种氢离子ATP酶(H+-K+-ATPase),可将壁细胞内的 H+泵出至胃腔,同时将细胞外的K+泵入壁细胞内。因此,质子泵是各种原因所致壁细胞泌酸的共同和最终的环节。质子泵抑制剂 (proton pump inhibitors,PPIs)阻断了质子泵,可消除一切因素所引起的酸分泌,用于治疗酸相关疾病,是近十几年来临床应用广泛、疗效较好的药物。国内有较多文献涉及各个质子泵抑制剂的市场、药理、药效等,但尚无专门针对立项的文章出现。

1 概述

第一个质子泵抑制剂是奥美拉唑,该药于 1988年由阿斯特拉公司开发成功,并在瑞典首先上市。继奥美拉唑之后,制药公司又相继开发了兰索拉唑 (包括右旋兰索拉唑)、泮托拉唑、埃索美拉唑和雷贝拉唑等质子泵抑制剂,这几种药物中,奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑为第一代产品,埃索美拉唑和雷贝拉唑及右旋兰索拉唑为新一代产品,在生物利用度及作用时间上比第一代产品有了较大的提高。

2 五种常用质子泵抑制剂介绍及立项分析

对各种质子泵抑制剂的现状、前景和立项情况进行分析,为国内各企业研发质子泵抑制剂提供参考。

2.1 奥美拉唑 奥美拉唑 (Omeprazole)由阿斯特拉公司开发成功,于 1988年在瑞典上市后,次年通过美国 FDA审批,在美国上市销售,商品名为洛赛克,给药途径有口服和静脉注射。奥美拉唑静脉注射治疗上消化道出血疗效迅速而肯定,明显优于法莫替丁静脉注射,且不良反应小[1]。该产品曾于 1998～2000年连续 3年成为全球畅销药之冠,产品在患者中影响深远。奥美拉唑在国内有超过 200家企业申报,获得药品批准文号的厂家超过 50家,批产的剂型主要有:奥美拉唑肠溶胶囊(10 mg,20 mg)、奥美拉唑钠粉针(40 mg)、奥美拉唑钠肠溶片 (10 mg,20 mg)、奥美拉唑微丸 (10 mg,20 mg)等。国内市场,以华东地区为例,其销售金额多年来稳步上升,稳居消化系统用药金额的前列[2]。

奥美拉唑化合物专利于 1984年申请,未在我国申请,同时化合物专利在国外已经过期。洛赛克口服片剂于 2001年9月在我国获得药品行政保护,已于 2004年 11月终止。目前各种剂型均可按仿制药申报。

2.2 兰索拉唑 (包括右旋兰索拉唑) 兰索拉唑 (Lansoprazole)由日本武田制药公司研发成功,是世界上第二个质子泵抑制剂。1992年在法国投放市场,美国 FDA于 1995年5月批准上市,于 2009年批准武田制药公司的右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)。所批准的右旋兰索拉唑是兰索拉唑对应异构体的分两次释药的双重控释(dual delayed release,DDR)制剂。右旋兰索拉唑获批是基于在 20多个国家对约 6 000例糜烂性和非糜烂性 GERD(胃食道逆流性疾病)患者临床评价的全球性研究结果。右旋兰索拉唑控释胶囊与兰索拉唑进行了 2项相同设计的 8周随机双盲对照治疗糜烂性食管炎的试验。8周时,本品 (60 mg)较兰索拉唑获得较高的治愈率(在第一项研究中分别为 87%和 85%,在第二项研究中分别为 85%和 79%),且患者耐受性好[3]。

兰索拉唑在国内有超过 100家企业申报,获得药品批准文号的厂家超过 30家,批产的剂型主要有:兰索拉唑片 (15 mg)、兰索拉唑粉针 (30 mg)等。右旋兰索拉唑目前仅有江苏豪森药业股份有限公司于 2011年 1月申报右兰索拉唑缓释胶囊(60 mg)的临床,尚未有厂家获批生产。

兰索拉唑化合物专利于 1986年申请,目前已经到期。日本武田制药公司于 1994年 6月在中国获得兰索拉唑胶囊的药品行政保护,已于 2001年 12月到期。兰索拉唑各制剂目前均可按照仿制药申报。右旋兰索拉唑可按照 3.1类申报。

2.3 泮托拉唑 泮托拉唑(Pantoprazole)由德国百克顿药厂(Byk Gulden)研制成功,于 1994年在南非首次上市,美国FDA于 2000年 2月批准泮托拉唑上市。

泮托拉唑是继奥美拉唑和兰索拉唑之后第三个上市的质子泵抑制剂,相对于前两种质子泵抑制剂,泮托拉唑与奥美拉唑和兰索拉唑的不同之处在于其对质子泵有更高的选择性、生物利用度高并保持稳定、在肝脏内与细胞色素 P450酶系的亲和力弱以及有第Ⅱ酶系统代谢途径,因而药物间的相互作用无或者甚微[4]。

泮托拉唑在国内有超过 200家企业申报,获得药品批准文号的厂家超过 20家,批准的剂型主要有:泮托拉唑肠溶片(40 mg)、泮托拉唑粉针 (40 mg)、泮托拉唑肠溶胶囊 (40 mg)等。

泮托拉唑化合物专利(实际为制备方法专利)于 2005年6月在中国到期。泮托拉唑各制剂目前均可按照仿制药申报。

2.4 埃索美拉唑 埃索美拉唑 (Esomeprazole)是奥美拉唑的 S-异构体,能在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式,比奥美拉唑作用更强,在控制胃酸水平、减轻疼痛症状和促进愈合方面更有效[5]。美国 FDA于 2001年 2月批准埃索美拉唑上市。埃索美拉唑在国内申报的企业基本为原研厂家 AstraZeneca AB申报的进口或者原研厂家以国内办事处名义申报生产。目前国内已经有埃索美拉唑钠粉针(40 mg)、埃索美拉唑镁肠溶片(20 mg)等获批生产。国内企业仅有重庆莱美药业股份有限公司一家按照 4类申报埃索美拉唑肠溶胶囊,未见有其他国内企业获批生产。

埃索美拉唑分离方法专利未在我国申请。目前在中国的主要专利有:

①ZL94190335.4,由瑞典阿斯特拉公司申请,保护:旋光奥美拉唑的盐,包括钠盐、镁盐、锂盐、钾盐、钙盐等以及制备方法和制剂。该专利在我国 1994年 5月份申请,已授权,保护期至 2014年 5月。

②ZL98805521.X,S-奥美拉唑镁盐三水合物及制备,由瑞典阿斯特拉公司申请,保护期至 2018年 5月。保护 S-奥美拉唑镁盐三水合物(以 X-衍射图谱特征定义)。

③ZL99812893.7,肠溶包衣口服药物组合物,由瑞典阿斯特拉公司申请,保护期至 2019年 11月。主要保护口服肠溶制剂组合物。

由于国外研发公司的专利保护比较到位,目前国内除了进口制剂及国外原研公司在国内产业化的产品,还未见有同样的品种在国内申报上市。

2.5 雷贝拉唑 雷贝拉唑 (Rabeprazole)由日本卫材公司研制成功,美国 FDA于 1999年 8月批准该药上市。该药与奥美拉唑的作用机制相同,但起效更快[6],对于治疗消化性溃疡引起的疼痛和抑制幽门螺旋杆菌方面优于奥美拉唑。

雷贝拉唑在国内有超过 50家企业申报,获得药品批准文号的厂家约有 10家,批准的剂型主要有:雷贝拉唑钠肠溶胶囊(10 mg,20 mg)、雷贝拉唑钠肠溶片(10 mg,20 mg)等。

雷贝拉唑化合物专利(实际为制备方法专利),在中国已经于 2007年到期。另外,原研厂家在中国申请了制剂专利,需要采用技术手段进行绕开。

3 结语

由此可见,上述常用的质子泵抑制剂大部分并不涉及专利问题,但埃索美拉唑盐专利、水合物专利和制剂专利需要注意;另外在研制雷贝拉唑产品时,也需要注意其制剂专利。

[1] 叶文,陈敏.奥美拉唑与雷尼替丁治疗上消化道出血疗效评价[J].中华医药杂志,2004,4(9):154-155.

[2] 徐红冰,归成.质子泵抑制剂前景看好[J].上海医药, 2010,31(5):211-214.

[3] FDA批准右兰索拉唑控释胶囊上市[J].世界临床药物,2009,30(3):190.

[4] 陈铁军.泮托拉唑—一种作用准确、且无药物间相互影响的质子泵抑制剂[J].世界药品信息,2001,2(5):61 -63.

[5] 杜丰.新型质子泵抑制剂 -埃索美拉唑[J].首都医药, 2004,11(6):38.

[6] 廖镇.奥美拉唑与雷尼替丁联用抗生素治疗 HP感染十二指肠溃疡对照观察[J].中国现代医学杂志,2001, 11(8):79.