来氟米特与雷公藤多苷治疗IgA肾病对照研究

常靖 张文娟 宋修芹 邱晓军 袁东 郑烟平

IgA肾病是我国慢性肾小球肾炎最常见的病理类型之一，约占39.15%［1］。目前认为IgA肾病是一种进展性疾病，明确诊断后每10年约有20%的患者进展至终末期肾病［2］，目前国内外尚无统一有效的方案。比较一致的看法是IgA肾病是一种免疫复合物性肾炎［3］。来氟米特(luflunomide，LEF)作为一种新型免疫抑制剂，能抑制免疫反应的多个阶段而发挥其治疗作用。本研究观察LEF、雷公藤多苷联合激素治疗中等量蛋白尿IgA肾病的疗效和安全性，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2002年1月至2009年1月在本院符合原发性IgA肾病诊断标准的患者共60例，按随机数字表分为实验组和对照组。肾活检Lee氏分级为Ⅱ～Ⅳ级，且为持续性中等量蛋白尿(1～3 g/d)，血清肌酐(SCr＜250 μmol/l)。均为已婚已育患者，年龄30～65岁，性别、民族不限。入选标准为:两组患者性别、年龄、病程、血压、24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血常规、肝肾功能、病理分级差异无统计学意义(P＞0.05)，排除继发性IgA肾病及其他系统慢性疾病史。

1.2 方法及观察指标 实验组:口服LEF(苏州长征-欣凯制药厂生产)的起始剂量为30 mg/d顿服，服药3 d后减量为20 mg/d顿服，连续服用6个月;激素用量为口服强的松的起始剂量为0.5 mg/(kg·d)(最大剂量40 mg/d)顿服，4～6周后每2周减10 mg，减至20 mg时，每2周减5 mg，减至10 mg时，每2周减2.5 mg直至5 mg/d维持，治疗期间如病情恶化或无反应，允许激素暂不减量维持4周观察，或激素恢复至反跳前的剂量观察2～4周。对照组:口服雷公藤多苷片1 mg/(kg·d);强的松用法同来氟米特组。试验期间不能同时应用其他免疫抑制剂或细胞毒药物，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素转换酶抑制剂的用量在治疗过程中不能增加。治疗前两组的血常规、肝肾功能、24 h尿蛋白定量均无统计学差异(P＞0.05)。分别检测两组治疗后的24 h尿蛋白定量、尿白蛋白排泄率、内生肌酐清除率和血清白蛋白，同时测定血常规、肝肾功能，并记录不良反应。

1.3 疗效判定标准 ①完全缓解:治疗24周(或未满24周)后，24 h尿蛋白定量＜0.3 g，血清白蛋白＞30 g/L。②显效:24 h尿蛋白定量＜1.5 g/d，血清白蛋白较前显著上升。③有效:尿蛋白较前有所下降，但仍＞1.5 g/d，或血清白蛋白较前显著升高，但仍＜30 g/L。④无效:24 h尿蛋白未达到上述标准。

1.4 统计学方法 采用SPSS 11.0统计软件进行分析和统计处理，计量资料采用t检验，计数资料用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 完成情况 LEF组有2例患者因不良反应停药，雷公藤组有6例患者因不良反应停药。完成24周治疗时，LEF组28例，雷公藤组24例。

2.2 疗效观察 两组患者临床疗效方面，差异无统计意义。见表 1、表 2。

表1 治疗3月时两组患者疗效比较(例，%)

表2 治疗6月时两组患者疗效比较(例，%)

2.3 患者治疗前后各项指标的变化 治疗1、3和6个月时，各组患者尿蛋白定量均下降、血清白蛋白均上升，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)，治疗后两组间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗前后各项指标的变化(±s)

表3 两组患者治疗前后各项指标的变化(±s)

注:与治疗前相比，3P＜0.01

组别 检测时间(月) 例数 尿蛋白(g/d) 血白蛋白(g/L) 血肌酐(μ m o l/l) W B C(10 6) A S T(U/T)实.57 25.62±1.90验129 1.31±0.21 3 40.16±1.40 3 81.52±15.49 7.86±0.38 31.95±4.99030 2.28±0.31 35.32±1.32 87.75±16.99 6.79±0组328 0.79±0.15 3 42.36±0.94 3 76.60±25.64 7.78±0.37 33.85±5.82628 0.66±0.12 3 45.55±0.85 3 75.35±31.52 7.56±0.32 28.46±3.56对30 2.36±0.57 34.56±4.12 85.92±19.06 6.82±1.42 24.35±5.12照129 1.71±0.45 3 37.12±3.02 3 82.67±17.32 7.15±2.65 27.46±6.450组377.21±30.56 7.40±1.97 28.76±6.6526 1.21±0.33 3 40.56±2.27 3 80.75±16.65 7.50±1.86 32.25±5.56 3 624 0.85±0.31 3 43.25±2.03 3

2.4 不良反应 治疗组共有2例(7.1%)发生不良反应，其中1例发生肝酶异常，经保肝治疗恢复正常，另1例因肝功损害不能耐受于第6周停药;1例粒细胞减少，经对症治疗后仍不能耐受于第4周停药;对照组共6例(25%)发生不良反应分别为肝酶异常1例，停经4例，粒细胞减少1例，经对症治疗后不能耐受而停药。

3 讨论

IgA肾病曾被认为是预后良好的疾病，但经过长期大量病例随访发现，IgA肾病至成人期有许多患者逐渐发展到终末期肾病，能完全缓解的仅为30%，是终末期肾衰最常见病因之一。多数学者认为有持续性蛋白尿患者预后差，控制蛋白尿可延缓肾功能衰竭的进展［4］。近年来，已证明多种机制参与了IgA肾病的发病，免疫机制异常包括T淋巴细胞活化在其中起着重要的作用，而细胞因子和生长因子引起的激发炎症反应，则可能主要参与了系膜增生和硬化的过程［5］。

本研究结果显示，来氟米特、雷公藤多苷分别联合激素治疗中等量蛋白尿IgA肾病，并检测治疗前和治疗24周时的24 h尿蛋白、肾功能等指标，经过疗效观察发现各组均能显著降低尿蛋白，各组间差异有统计学意义。提示两种药物同样能够有效治疗IgA肾病，但是LEF组起效快，并且雷公藤组不良反应发生率高，主要表现在消化、血液、生殖等系统的副作用，其中女性停经非常常见，经常导致停药或换药，影响了患者的早期治疗。目前临床上常用的免疫抑制剂各有优缺点，其副作用及出现的并发症较多。目前针对病理分级为Ⅲ～IV级，且中等量蛋白尿(115～315 g/d)的IgA肾病临床治疗方法探讨较多，但尚无统一意见。意大利学者公布了一项86例成年IgA肾病患者(尿蛋白10～315 g/d，SCr＜115 mg/dl)参加的长期、随机对照研究［6］，发现经过糖皮质激素治疗后24 h尿蛋白明显下降，但是单用激素复发率高，加用免疫抑制剂期待提高临床疗效，延缓肾小球硬化及肾功能进展。来氟米特作为一种新型的抑制嘧啶合成的免疫抑制剂，具有与其他腺苷合成的药物不同的独特作用机制，其可明显减轻蛋白尿，降低抗双链DNA(dsDNA)抗体的水平。经肾脏活组织检查证实可明显减轻肾脏的炎细胞浸润，逆转肾小球的病理改变。对应用其他免疫抑制剂治疗无效的患者也有很好的疗效，并可减少其他免疫抑制剂及激素的用量，安全性好，不良反应低。通过本研究结果显示，其可能是一种相对较好的IgA肾病治疗方法。

［1］陈慧萍.110594例肾活检病理资料分析.肾脏病与透析肾移植杂志，2000，9(6):5011.

［2］陈香美，谢院生.重视延缓IgA肾病进展的基础和临床研究.中华肾脏病杂志，2004，20(4):235-237.

［3］Hansenha KE，Cush J，Singha IA，et al.The safety and efficacy in combination with inflixab in rheum atoid arthriti.Arthritis Rheum，2004，51(2):228-232.

［4］D'Amico G.Natural history of idiopathic IgA nephropathy and factors predictive of disease outcome.Semin Nephrol，2004，24:179-196.

［5］Donadio JV，Grand JP.IgA nephropathy.N Eng J Med，2002，347(10):738-748.

［6］Pozzi C，Andrulli S，Del Vecchio L，et al.Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy.long term results of a randomized，controlled trial.J Am Soc Nephrol，2004，15(1):157-163.