重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗强直性脊柱炎的减量探索

陈梅卿 陈娟 孙华瑜 陈莉莹 林庆衍 刘雯

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一种主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织及外周关节的的慢性进行性疾病。肿瘤坏死因子α(TNF-α)在其发病机制以及炎症过程中发挥重要作用［1］。国外自2000年开始尝试使用TNF-α拮抗剂治疗AS，取得明显疗效，疾病活动性、患者的功能和生活质量明显改善［2］。目前，TNF-α拮抗剂治疗已经成为具有高度活动度AS患者的首选治疗方法。考虑到长期应用生物制剂的安全性及中国患者的经济承受能力，如何在疾病平稳期将TNF-α拮抗剂减量是一个值得探讨的问题。临床上有一部分患者仅使用廉价的柳氮磺吡啶(SSZ)联合非甾体抗炎药(NSAIDs)治疗2～3个月，疾病活动度也能够得到一定程度的控制甚至完全缓解。由于NSAIDs具有较高的胃肠道、心血管及肾脏方面的毒副作用，因此，我们设想是否可以联合SSZ及较低剂量的TNF-α拮抗剂(本研究中所有患者均应用益赛普)以维持疾病的缓解或低活动状态。本研究中，我们对48例活动期AS患者进行了1年的疗效观察，旨在探索一种经济、有效、安全的强直性脊柱炎患者益赛普减量的方法。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选的48例AS患者均符合1984年修订的纽约标准［3］，并处于疾病活动期，即 BASDAI［4］≥4。纳入标准包括:两年内无生育计划;入选前4周内未使用过DMARDs。排除标准包括:临床和影像学提示脊柱已经完全强直;有活动性结核病;乙型肝炎、丙型肝炎或艾滋病患者;孕妇或哺乳期妇女。所有病例均来自我院风湿科门诊或病房，其中男46例，女2例，年龄18～60岁，病程6 ～358个月。随机分配至A、B两组，每组各24例，分别为男23例，女1例。

1.2 治疗方法 A、B两组均接受益赛普治疗，初始剂量为25 mg每周2次皮下注射，连用2个月，当疾病得到缓解(BASDAI＜2;ESR 男 ＜15 mm/h，女 ＜20 mm/h;CRP＜0.8 mg/dl;PLT＜300×109/L)，益赛普则逐渐减量。减量方法如下:第3个月初由25 mg每周2次减至25 mg每周1次，第5个月初减至25 mg每隔10 d/1次，第7个月初减至25 mg每2周1次，第9个月初减至25 mg每3周1次，第11个月初减至25 mg每4周1次，此后不再减量。如果每次减量使患者症状加重或ESR、CRP、PLT计数等炎性指标反弹至异常水平，则将益赛普重新调回前一个剂量，并于下次复查时评估以确定益赛普的剂量。A组患者同时接受SSZ口服治疗，初始剂量为0.25 tid，第2周增至0.5 bid，第3周增至0.75 bid，第4周增至1.0 bid并维持至第24周。

1.3 观察指标及疗效评估 患者入组时需记录的资料包括性别、年龄、体重、病程、BASDAI、ESR、CRP。基线及每次(第1、2、4、6、8、10、12 个月末)随访需监测的项目包括血常规、尿常规、肝功能、肾功能。第 2、4、6、8、10、12 个月末还记录BASDAI、ESR、CRP等指标。主要疗效评价指标:治疗各时间点达到国际强直性脊柱炎评价工作组ASAS20［5］改善的受试者比例。

2 结果

2.1 A、B两组一般情况及基线时疾病状况比较 两组患者的一般情况、病程及各项观测指标(BASDAI、ESR、CRP、PLT计数等指标)差异均无统计学意义(P＞0.05)，提示两组患者疾病活动度、功能受限程度相似，疗效指标均衡，具有较好的可比性，见表1。

2.2 试验完成情况 48例符合纳入和排除标准的患者纳入研究，45例完成了临床试验(B组有2例在第2个月末、A组有1例在第6个月末因疗效不满意退出)。

2.3 疗效评价

表1 两组患者一般情况及基线时疾病状况的比较

表2 两组达到ASAS20改善的患者比例的比较

治疗达到ASAS20改善程度的受试者比例:见表2。两组患者前2个月均使用推荐剂量的益赛普即25 mg每周2次皮下注射，均取得令人满意的疗效，起效快，缓解率高，从达到ASAS20的百分数看，第1个月末 A组为66.67%，B组为62.5%，组间差别无统计学意义(P＞0.05)。至第2个月末两组患者达到 ASAS20的百分数均有进一步提升，A组91.66%，B组83.33%，组间差异仍无统计学意义(P＞0.05)。这些获得ASAS20改善的病例从第3月起减量至25 mg每周1次，至第4个月末评估疗效，A组达到ASAS20的百分数仍为91.66%，而B组则下降至66.67%，组间差别有统计学意义(P＜0.05)。随着给药间隔的逐渐延长，两组达到ASAS20改善的患者均有不同程度的下降，但B组下降幅度明显高于A组，当益赛普减量至25 mg每2周1次以后，组间差别更是达到P＜0.01。

2.4 药物安全性 本研究过程中没有发生严重不良事件。A组患者在开始用药时1例轻微恶心感，2例轻微头晕，1例出现轻度腹泻。腹泻者给予整肠生口服3 d症状即缓解，其余3例未经处理症状约持续1周左右自行缓解。A组还有1例在第1月末抽血化验发现转氨酶轻度升高，未予特殊处理，至第2月末复查转氨酶自行恢复正常。B组未发现有与用药相关的副作用发生。

3 讨论

近年来，抗TNF-α治疗已经成为治疗具有高度活动性AS患者的首选方法。本研究所用的产品益赛普是国产的重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNF:Fc)，它可特异性地与TNF结合，阻断其与细胞表面TNF受体的作用，从而抑制TNF-α的生物活性。国内一项为期12周的多中心、双盲、随机、对照临床研究［6］证明了益赛普可以有效地控制活动性AS的病情活动，改善患者的功能，并具有很好的安全性。对于那些具有高度炎症活动的AS患者，越早开始抗TNF-α治疗就越能从中获得更多的益处。但是，当疾病转入缓解期，如何将生物制剂减量在我国却具有特殊意义。这不仅是因为长期应用TNF-α拮抗剂潜在的副作用，更重要的原因是高昂的医疗费用限制着绝大多数患者长期应用这类药物。本研究通过一个前瞻的开放性研究证实了联合应用SSZ可以在AS的疾病缓解期明显减少益赛普的用量。尽管入选的患者数量有限，但是它却揭示了在AS缓解期减少生物制剂用量的一种方法。

事实上，作者对AS患者的这种下台阶的治疗方案受启发于类风湿关节炎(RA)的治疗方法。在RA治疗中，强调在疾病早期开展强化治疗，而一旦疾病处于缓解期，则根据病情调整药物的治疗强度。笔者有限的经验认为，柳氮磺吡啶对周围关节滑膜炎的疗效是肯定的，而在减轻中轴关节的症状方面则只有少数患者有效。Chen等［7］对11个随机和半随机对照的临床试验进行荟萃分析得出结论:SSZ对AS的外周关节炎有效，能显著降低ESR和减轻脊柱僵硬度;但没有证据表明其对改善AS患者的躯体功能、疼痛、脊柱活动度、肌腱端炎等方面有益处。而rhTNF:Fc不仅具有NSAIDs的快速止痛、缓解症状的作用，且有研究［8，9］证明 rhTNF:Fc对控制AS患者的中轴病变有效。所以本研究设计A组患者接受益赛普联合SSZ治疗，以期最大程度控制病情，而B组则单用益赛普以对照疗效。两组患者前2个月均使用推荐剂量的益赛普即25 mg每周2次皮下注射，均取得令人满意的疗效，起效快，缓解率高，从达到ASAS20的百分数看，A组略高于B组，但两组间的差异无统计学意义。这些获得缓解的病例从第3月起减量至25 mg每周1次，至第4个月末评估疗效，达到ASAS20的百分数A组明显高于B组，且差异具有统计学意义(P＜0.05)。随着用药间隔逐渐延长，两组间的差距越来越大。当益赛普减量至25 mg每2周1次后，两组间差异更是达到P＜0.01。由此不难推断，SSZ联合益赛普治疗AS可取得较高的疾病缓解率或低疾病活动状态，可明显延长益赛普的用药间隔。尽管A组副作用发生率相对较高，但多能耐受。所以笔者认为这种用药方法符合中国国情，值得推广。尽管本研究病例数较少，可能不能很好地代表总体，但可起到抛砖引玉的作用，结论有待大规模的临床研究加以验证。

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