托西酸舒他西林颗粒小鼠急性毒性试验

李芬 徐丽瑛 王丽华 肖小华

（1江西省人民医院专家门诊部 南昌330046；2江西省药物研究所 南昌330029）

托西酸舒他西林颗粒主要成分为托西酸舒他西林，用于上呼吸道感染（鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎等）、下呼吸道感染（支气管炎、肺炎等）、泌尿系统感染、皮肤软组织感染及淋病。为了观察其临床用药安全性，保证用药安全，我们参照国家食品药品监督管理局颁发的《化学药物急性毒性试验技术指导原则》[1]，进行了托西酸舒他西林颗粒急性毒性试验研究。

1 实验材料

1.1 实验药品 托西酸舒他西林颗粒，由海南海灵化学制药有限公司生产，批号：100508，规格：0.125 g/包，用法用量：灌胃，成人及体重≥30 kg的儿童0.375～0.750 g，2 次 /d，体重 ＜30 kg 的小儿 50 mg/(kg·d)，分2次服用。阴性对照药：统一鲜橙多，购自南昌统一企业有限公司，批号：20101104。

1.2 实验动物 ICR小鼠，SPF级，12～16 g，购自上海市西普尔-必凯实验动物有限公司，合格证编号：2008001608366，动物生产许可证号：SCXK（沪）2008-0016。实验前适应性喂养5 d，室温20～25℃，相对湿度40%～70%。

2 实验方法和结果

2.1 预试验

2.1.1 方法[2～3]取小鼠12只按体重分为三组，组间剂量比为0.75，分别为托西酸舒他西林颗粒16.50、12.38、9.29 g/kg组（16.50 g/kg剂量为最大可灌胃浓度所能达到的剂量），每组4只，雌雄各半，1 d内给小鼠灌胃给药3次，给药前禁食不禁水16 h，给药间隔4 h，给药容积为小鼠灌胃可承受的最大容积0.4 mL/10 g体重，观察动物毒性反应情况及死亡情况。

2.1.2 结果 托西酸舒他西林颗粒16.50 g/kg组2只小鼠出现死亡，托西酸舒他西林颗粒12.38、9.29 g/kg剂量组小鼠均存活。根据上述结果，托西酸舒他西林颗粒16.50 g/kg剂量为该药物浓度所能达到的最大浓度、最大给药容积，再增加剂量已无可能，无法测定其半数致死量，因此提示可采用托西酸舒他西林颗粒12.38 g/kg剂量进行小鼠最大耐受量试验。

2.2 正式试验

2.2.1 方法 取小鼠40只称重，按体重大小分层随机分组，分别为托西酸舒他西林颗粒12.38 g/kg剂量组和阴性对照组，每组20只，雌雄各半。按体重和组别给予托西酸舒他西林和鲜橙多，给药前禁食不禁水12～16 h，1 d内灌胃给药3次，给药间隔4 h，给药容积为0.4 mL/10 g体重。

2.2.2 观察指标 给供试品后立即观察动物反应、死亡情况，每天观察一次，连续观察14 d，详细逐天记录动物毒性反应情况。对试验结束的动物用脱颈椎法处死动物，进行大体解剖，观察腹腔、盆腔、胸腔、颈部等脏器及组织的变化，将有变化的脏器及组织取出，进行病理组织学检查。

2.2.3 结果 托西酸舒他西林颗粒12.38 g/kg剂量组（1 d内灌胃给药3次，给药间隔4 h，给药容积为0.4 mL/10 g体重）小鼠灌胃给药后无异常现象出现，其外观、行为、分泌物、排泄物均正常，观察期内动物状态良好，无异常发现，14 d内均存活。观察期结束，对小鼠进行大体解剖，肉眼观察其主要脏器与阴性对照组比较，未发现异常变化。托西酸舒他西林颗粒组小鼠体重、摄食量、饮水量与阴性组比较，无显著性差异（P＞0.05），结果见表1～表3。

表1 托西酸舒他西林颗粒急性毒性试验结果 只

表2 托西酸舒他西林颗粒对雌鼠急性毒性试验结果 (±S) g/(只·d)

表2 托西酸舒他西林颗粒对雌鼠急性毒性试验结果 (±S) g/(只·d)

注：与阴性组比较，△P ＞0.05。

时间 动物数（只） 阴性组 托西酸舒他西林颗粒组第 1 周 10 4.20±1.41 4.71±0.96△饮水量 第2周 10 6.70±1.75 6.09±1.30△第 1 周 10 6.37±0.88 6.54±1.18△摄食量 第2周 10 6.14±0.41 6.27±0.35△给药前 10 18.4±0.9 19.2±1.4△体重（g) 给药后 10 26.4±1.1 26.1±1.3△

表3 托西酸舒他西林颗粒对雄鼠急性毒性试验结果 (±S) g/(只·d)

表3 托西酸舒他西林颗粒对雄鼠急性毒性试验结果 (±S) g/(只·d)

注：与阴性组比较，△P ＞0.05。

时间 动物数（只） 阴性组 托西酸舒他西林颗粒第 1 周 10 5.86±1.71 5.43±1.45△饮水量 第2周 10 5.64±1.65 5.63±1.89△第 1 周 10 7.31±1.01 7.47±1.29△摄食量 第2周 10 6.91±0.30 7.20±0.54△给药前 10 20.6±0.9 20.5±1.1△体重（g） 给药后 10 28.5±1.2 28.6±1.2△

3 讨论

因受试药物浓度和体积限制，无法测出受试药物的半数致死量，故进行了MTD测定。小鼠灌胃给药的MTD为12.38 g/kg(约相当于临床＜30 kg儿童日用剂量50 mg/kg的248倍)，在该剂量下未见小鼠发生任何毒性反应，处死小鼠解剖后观察其主要脏器，与阴性对照组比较，未见任何异常，给药组小鼠体重、摄食、饮水量与阴性组比较，无显著性差异。试验结果表明，托西酸舒他西林颗粒小鼠灌胃的最大耐受量为12.38 g/kg（相当于临床＜30 kg儿童日用剂量的248倍），在此剂量下该药物安全。

[1]《化学药物急性毒性研究技术指导原则》课题研究组.化学药物急性毒性研究技术指导原则 [M].国家食品药品监督管理局,2005.137

[2]李冀,王联政,沈德凤,等.安体舒哥胶囊的急性毒性实验研究[J].中医药学报,2010,38(1):42

[3]叶勇,杨自生,朱孟祺,等.痰瘀通胶囊的急性毒性实验研究[J].山西中医,2010,26(1):51