苄基化甘露糖原酸酯的开环研究

赵晋忠，邵华武

(1.山西农业大学文理学院，山西 太谷 030801；2.中国科学院成都生物研究所 天然产物研究中心，四川 成都 610041)

在糖化学中，1，2-糖原酸酯作为重要的合成中间体，广泛应用于寡糖以及药物的合成[1，2]。1，2-糖原酸酯能够稳定糖的六元吡喃环骨架，利于在3，4，6-位进行基团的保护和去保护。糖原酸酯在酸性条件下不稳定，发生开环反应并重排生成1，2-反式糖苷，利用糖原酸酯的这一特性，能够立体选择性地合成寡糖和制备立体专一性的糖苷[3～5]。常用的糖原酸酯开环试剂是醋酸三甲基硅酯，它具有条件温和、不会引起其它位取代基变化的优点，但价格昂贵、用量大，且反应需要加热。因此，有必要对糖原酸酯开环试剂进行优化研究。

据报道，原酸酯常用的开环试剂是酸[6～9]，因此，作者在此以实验室常用且价格便宜的布兰斯特酸(HAc、TCA、HCl、TsOH、H2SO4、TFA、H3PO4)和路易斯酸(Mont.、NBS、ZnCl2)为开环试剂，首先由甘露糖制得苄基化甘露糖原酸酯(合成路线见图1)，再以苄基化甘露糖原酸酯为底物进行开环(图2)，从中寻找能够快速催化苄基化甘露糖原酸酯开环的试剂。

图1 苄基化甘露糖原酸酯的合成路线

图2 苄基化甘露糖原酸酯的开环

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

RE-2000A型旋转蒸发仪，上海亚荣生化仪器厂；Brucker-600型核磁共振仪；BioTOF Q型质谱仪；Perkin-Elemer-341型自动旋光仪；超声波清洗器(40 Hz，600 W)。

1.2 方法

1.2.1 2，3，4，6-四-O-乙酰基-α-D-溴代甘露糖(化合物Ⅱ)的合成

取2 g(11.1 mmol)葡萄糖，加20 mL冰乙酸和6.5 mL(68.8 mmol)乙酐溶解，再滴加0.2 mL HClO4，室温反应20 min；再加2.5 mL(33.2 mmol)乙酰溴和1.6 mL(39.9 mmol)甲醇，室温避光反应2 h。TLC检测反应完全后，加二氯甲烷稀释，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩，加乙醚重结晶，得化合物Ⅱ4.34 g，产率95%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ，ppm：2.01(s，3H，COCH3)，2.08(s，3H，COCH3)，2.10(s，3H，COCH3)，2.18(s，3H，COCH3)，4.13 (m，1H，H-6)，4.25(m，1H，H-5)，4.33(dd，1H，J=12.5 Hz，4.8，H-6′)，5.37(dd，1H，J=10.3 Hz，10.1，H-3)，5.45(s，1H，H-4)，5.72(dd，1H，J=10.1 Hz，3.1，H-2)，6.30(s，1H，H-1)。

1.2.2 3，4，6-三-O-乙酰基-D-甘露糖甲基原酸酯(化合物Ⅲ)的合成

化合物Ⅱ用40 mL CH3CN溶解，加2.5 g(7.2 mmol)溴化四丁基铵、4.5 mL(100 mmol)CH3OH和4Å分子筛，室温搅拌3 h。TLC检测反应完全后，减压浓缩，蒸去CH3CN，加乙醇重结晶，得化合物Ⅲ3.0 g，产率78.5%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm：1.74 (s，3H，CH3)，2.05 (s，3H，COCH3)，2.07 (s，3H，COCH3)，2.12 (s，3H，COCH3)，3.28 (s，3H，CH3)，3.68 (m，1H)，4.15 (dd，1H，J=12.2 Hz，2.6)，4.24 (dd，1H，J=12.1 Hz，4.8)，4.61 (dd，1H，J=3.6 Hz，3.0)，5.15 (dd，1H，J=10.0 Hz，4.3)，5.30 (dd，1H，J=9.8 Hz，9.6)，5.49 (d，1H，J= 2.6 Hz)。

1.2.3 3，4，6-三-O-苄基-D-甘露糖甲基原酸酯(化合物Ⅳ)的合成

在250 mL二颈圆底烧瓶中，加入2.0 g(5.5 mmol)化合物Ⅲ，加2.5 mL(16.5 mmol)BnBr和25 mL四氢呋喃溶解，再加4.5 g(11.2 mmol)KOH，加热回流5 h。TLC检测反应完全后，加二氯甲烷稀释，分别用水、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩，加乙醇重结晶，得化合物Ⅳ2.3 g，产率83%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm：1.73 (s，3H，CH3)，3.28 (s，3H，CH3)，3.42 (m，1H，H-5)，3.69～3.76 (m，3H，H-4，H-6，H-6′)，3.92 (dd，1H，H-3，J=9.3 Hz，9.3)，4.40 (dd，1H，J=3.2 Hz，3.0)，4.54 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.60 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.61 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，4.76～4.80 (m，2H，CH2Ph)，4.89 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，5.34 (d，1H，H-1，J=2.4 Hz)，7.23～7.25 (m，3H)，7.29～7.34 (m，10H)，7.39 (d，2H，J=7.5 Hz)。

1.2.4 1，2-二-O-乙酰基-3，4，6-三-O-苄基-α-D-甘露糖(化合物Ⅴ)的合成

在100 mL圆底烧瓶中，加入2.0 g(4 mmol)化合物Ⅳ、10 mL冰乙酸，室温搅拌2 h。TLC检测反应完全后，加二氯甲烷稀释，分别用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，浓缩，经硅胶柱纯化，得化合物Ⅴ1.9 g，产率90%。

1HNMR (CDCl3，600 MHz)，δ,ppm： 2.07 (s，3H，COCH3)，2.16 (s，3H，COCH3)，3.69 (d，1H，H-6，J=10.9 Hz)，3.81 (dd，1H，H-6′，J=10.9 Hz，4.0)，3.85 (m，1H，H-5)，3.97～3.98 (m，2H，H-3，H-4)，4.50～4.53 (m，2H，CH2Ph)，4.55 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.67 (d，1H，CH2Ph，J=12.1 Hz)，4.73 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，4.86 (d，1H，CH2Ph，J=10.7 Hz)，5.36 (m，1H，H-2)，6.12 (d，1H，H-1，J=2.0 Hz)，7.17 (d，2H，J=7.6 Hz)，7.25～7.35 (m，13H)。

2 结果与讨论

2.1 不同酸催化苄基化甘露糖原酸酯开环的效果(表1)

从表1可以看出，布兰斯特酸催化苄基化甘露糖原酸酯开环产率明显高于路易斯酸，其中冰乙酸的催化效果最好，产率可达90%，且反应耗时短，如果改用80%或50%的乙酸，开环产率明显下降，这说明水对苄基化甘露糖原酸酯开环反应影响较大。

表1 不同酸催化苄基化甘露糖原酸酯开环的效果

用冰乙酸催化苄基化葡萄糖原酸酯开环(图3)时，产率降低，原因可能是由于苄基化葡萄糖原酸酯C-6位有苄基存在，使得亲核试剂乙酸根从吡喃环的上方进攻C-1时存在较大的空间位阻效应，从而造成苄基化葡萄糖原酸酯开环产率较低；而在苄基化甘露糖原酸酯结构中，亲核试剂乙酸根从吡喃环的下方进攻C-1时C-6位的苄基不会产生空间位阻效应，因而产率较高。

图3 苄基化葡萄糖原酸酯的开环

2.2 冰乙酸催化苄基化甘露糖原酸酯的开环机理

对冰乙酸催化苄基化甘露糖原酸酯的开环机理进行探讨，结果见图4。

图4 苄基化甘露糖原酸酯的开环机理

图4中，苄基化甘露糖原酸酯首先与H+结合，形成化合物Ⅵ，化合物Ⅵ失去一分子甲醇生成碳正离子中间体Ⅶ，碳正离子中间体Ⅶ再互变为中间体Ⅷ，然后乙酸根从吡喃环的下方进攻C-1，得1，2-反式产物Ⅴ，如果存在其它亲核试剂则可能生成副产物Ⅸ。

3 结论

以甘露糖为原料合成了苄基化甘露糖原酸酯，采用不同酸催化苄基化甘露糖原酸酯开环。结果表明，冰乙酸的催化效果最好，产率可达90%，并对冰乙酸催化苄基化甘露糖原酸酯的开环机理进行了探讨，合理地解释了用80%或50%乙酸代替冰乙酸时产率下降的原因，主要是水与亲核试剂乙酸根形成了竞争，生成了副产物。

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