红景天对肝硬化性心肌病治疗作用的临床研究*

王小红 薛祥龙 张东军 俞建家 徐国栋 李宏良 潘新梅 张锁林

肝硬化（liver cirrhosis，LC）并发心功能不全称为肝硬化性心肌病（cirrhotic cardiomyopathy，CCM），是肝硬化所特有的一种并发症。CCM常缺乏典型临床表现，容易被临床所忽视。其症状在静息状态时不明显，但在运动或应激时心功能不全症状就会表现出来。CCM危害极大，是LC致残、致死原因之一。本研究旨在探讨红景天对CCM的治疗作用及其可能的机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2010年1月—2010年6月于我院消化内科和感染科住院的CCM患者40例，男24例，女16例，年龄41～85岁，平均（60.7±12.6）岁，住院天数均>10 d。全部患者按Baik等[1]的标准确诊为CCM，排除原发心、肺、肾、甲状腺功能亢进等引起的心功能不全。按肝功能Child分级，所有患者均为C级。按照平行对照设计原理，将所有患者随机分为常规治疗组（A组）20例和常规治疗+红景天治疗组（B组）20例；同时以20例健康志愿者作为正常对照组（C组），男11例，女9例，年龄43～85岁，平均（61.0±11.8）岁。A、B组入院时左室射血分数（LVEF）、舒张早期最大血流速度（E峰）/舒张晚期最大血流速度（A峰）比值（E/A）、血浆N-末端脑钠肽前体（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及血清一氧化氮（NO）浓度等比较差别均无统计学意义（P>0.05），见表1。A、B、C 3组年龄（F=0.430）、性别（χ2=0.137）比较差异无统计学意义（均P>0.05），具有可比性。所有患者在临床研究期间无死亡。

1.2 方法 A组住院后即给予饮食治疗，控制水和钠盐的摄入，利尿，提高血浆胶体渗透压，降低门脉压力、保肝、降酶、营养支持等治疗。B组在A组常规治疗的基础上，入院后即给予红景天胶囊（西藏诺迪康药业股份有限公司产品，国药准字Z10980020）口服，2片/次，3次/d，连用90 d，所有患者均随访观察至90 d。A、B组常规治疗用药的品种、剂量、厂家、规格、疗程等基本保持统一性。

1.3 血液标本的采集及相关指标检测 分别于入院时、治疗10 d、30 d、90 d晨起空腹各抽静脉血4 mL，其中2 mL注入含7.5% 乙二胺四乙酸钠（EDTA-Na）230 μL和抑肽酶40 μL的试管内混匀，4℃3 600 r/min离心10 min分离血浆至Eppen⁃dorf（EP）管中-35℃保存，用于NT-proBNP测定，采用电化学发光法测定，仪器为ROCHE公司的Elecsys 2010型电化学发光免疫分析仪，试剂盒为仪器配套专用试剂。使用ROCHE公司专用心肌标志质控物（2水平），每日随样本做室内质控。另外2 mL经3 600 r/min离心10 min，分离血清至EP管中-35℃保存，用于NO测定，试剂盒购自南京建成生物工程有限公司，采用硝酸盐还原酶法测定。

1.4 心功能相关指标的检测 分别于入院时、治疗10 d、30 d、90 d使用PHILIPS iE33型超声诊断仪，探头频率为2～4 MHz，测定LVEF及E/A比值。LVEF及E/A比值均在轻度活动后即测量，所有测量均记录3个心动周期，取其平均值。

1.5 统计学处理 使用SAS 8.0统计软件。计量资料以±s表示，A、B、C 3组入院时各指标比较采用单因素方差分析，进一步组间两两比较采用LSD-t法；A、B 2组比较采用重复测量资料的方差分析，组内不同时间点各指标比较采用Profile法，同一时间点各指标2组间比较采用Lsmeans-t法；计数资料用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组各时间点LVEF、E/A浓度比较 （1）LVEF：A、B组入院时低于C组（均P<0.001），A、B组入院时与治疗10 d比较差异均无统计学意义（P>0.05），A组治疗30 d与90 d均低于B组（P<0.05或P<0.01）。A、B 2组治疗30 d、90 d LVEF均高于前一时点，差异有统计学意义（P<0.01）。（2）E/A：A、B组入院时明显低于C组（均P<0.001），入院时与治疗10 d，2组差异均无统计学意义（P>0.05），A组治疗30 d与90 d均低于B组（P<0.01）。A组治疗30 d高于10 d；B组治疗30 d高于10 d，治疗90 d高于30 d（均P<0.01），见表1、3。

2.2 3组各时间点血浆NT-proBNP、血清NO浓度比较 （1）血浆NT-proBNP浓度：A、B组入院时明显高于C组（均P<0.001），入院时与治疗10 d 2组差异均无统计学意义（P>0.05），A组治疗30 d与90 d均高于B组。A、B 2组治疗不同时点血浆NT-proB⁃NP浓度均表现为后一时点低于前一时点，差异有统计学意义（P<0.01）。（2）血清NO浓度：A、B组入院时明显高于C组（均P<0.001），A、B 2组差异无统计学意义（P>0.05）。A组治疗10、30、90 d血清NO浓度均高于B组（P<0.05或P<0.01）。A、B 2组治疗不同时点血清NO浓度均表现为后一时点低于前一时点，差异有统计学意义（P<0.01），见表2、3。

表1 3组各时间点LVEF、E/A浓度比较 （n=20±s）

表1 3组各时间点LVEF、E/A浓度比较 （n=20±s）

*P<0.05，**P<0.01；F1为治疗10 d与治疗前比较，F2为治疗30 d与治疗10 d比较，F3为治疗90 d与治疗30 d比较；表2同

指标LVEF E/A组别ABC F或t PA∶B ABC F或t PA∶B入院时0.459±0.072 0.463±0.077 0.683±0.056 68.75**0.850 1.01±0.10 1.01±0.11 1.71±0.12 257.74**0.895治疗10 d 0.464±0.068 0.464±0.079-0.00 1.000 1.00±0.10 0.98±0.10-0.36 0.723 F1 1.86 0.01 0.73 2.38 F2 57.34**153.50**49.52**63.76**F3 27.58**244.57**0.35 175.43**治疗30 d 0.490±0.065 0.542±0.072-2.43*0.020 1.06±0.10 1.25±0.14-4.92**<0.001治疗90 d 0.497±0.068 0.597±0.082-4.20**<0.001 1.08±0.12 1.53±0.17-9.66**<0.001

表2 3组各时间点血浆NT-proBNP、血清NO浓度比较 （n=20±s）

指标NT-proBNP（μg/L）NO（μmol/L）组别ABC F或t PA∶B ABC F或t PA∶B入院时1 362.0±938.4 1 333.4±936.9 149.2±66.1 16.30**0.924 75.3±7.20 75.0±6.48 26.4±4.13 427.79**0.898治疗10 d 1 344.4±933.7 1 270.2±926.2-0.25 0.802 74.1±7.56 68.3±7.50-2.42*0.021治疗30 d 1 317.3±928.8 736.1±467.8-2.50*0.017 72.4±7.31 62.3±5.92-4.47**<0.001治疗90 d 1 179.1±884.5 432.1±239.1-3.65**<0.001 64.8±7.63 49.2±5.21-7.59**<0.001 F1 52.11**44.71**43.20**220.02**F2 93.16**15.40**89.62**22.97**F3 42.60**26.45**139.78**244.24**

表3 重复测量资料方差分析表

3 讨论

目前CCM的发病机制尚未完全阐明，存在多种学说，其中高动力循环在CCM中的作用受到广泛关注。研究表明，肝硬化患者存在以动脉压降低、全身血管阻力下降和心输出量增加为特点的高动力循环表现[2]。长期的高动力性超负荷必然引起心脏收缩功能损害，导致心室扩大和心肌细胞增生肥大，晚期引起心脏舒张功能障碍[3]。

NO是L-精氨酸在NO合成酶（NOS）的作用下形成的血管平滑肌舒张物质，对心脏收缩功能有负性作用。研究证实肝硬化门静脉高压患者内脏组织NOS表达升高，引起内脏血管扩张、心输出量增加、心脏扩大，引起和加重心脏功能障碍[4]。有研究显示肝硬化门静脉高压患者血清NO水平明显高于对照组，表明NO参与了肝硬化门静脉高压高动力循环的形成[5]。本研究显示CCM治疗组和CCM对照组入院时血清NO浓度均比正常对照组升高，进一步证实该观点。

B型利钠肽（BNP）是对早期心功能不全敏感性很高的神经内分泌激素。肝硬化时血浆BNP水平增高，与肝硬化的疾病严重程度相关，是预测CCM的敏感指标[6]。而NT-proBNP是BNP的前体，由于无生物活性、半衰期更长、稳定性更强，故能更敏感地发现早期心功能不全。本研究结果显示，CCM治疗组和CCM对照组入院时血浆NT-proBNP浓度均比正常对照组显著升高，支持CCM诊断。

LVEF反映心脏收缩功能，而E/A比值反映心脏舒张功能。本研究显示，CCM治疗组入院时LVEF及E/A比值均低于正常对照组，也支持CCM诊断。

红景天系蔷薇目景天科红景天属多年生草本或弧灌木野生植物，其主要成分包括红景天苷、酪醇、多种黄酮、人体必需的18种氨基酸、微量元素及丰富的维生素A、维生素D、维生素E等[7]。红景天苷和黄酮能减轻缺血引起的细胞内酸中毒，防止心肌细胞线粒体肿胀，有效减少自由基和内皮素的释放，并能推迟减少脂褐素的堆积，改善肌原纤维收缩能力，从而增加心肌收缩力[8]。红景天苷能增加冠脉血流量、降低冠脉阻力、改善心肌顺应性、提高作功效率，从而改善心功能[9]。红景天苷通过有效地扩张容量血管，使左室舒张末压下降，降低心脏后负荷，从而改善心功能[10]。本研究表明，红景天能有效治疗CCM，推测其能改善CCM的高动力循环状态，但其治疗CCM的作用机制还需进一步深入研究。

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