关注胃旁路术后二甲双胍药代动力学改变

瑞安加 等

介绍

目前，减肥手术的适应证定为重度肥胖（BMI≥40kg/m2）或中度肥胖（BMI在35.0～39.9kg/m2），并且存在肥胖相关合并症。中度和重度肥胖的患病率，近几十年来已增加了四倍，在美国和加拿大，有超过5%的人口目前符合减肥手术的标准。在过去的20年中，全球进行减肥手术的人数已增加了70倍，现在每年有近35万人进行了减肥手术。考虑到肥胖非手术治疗的有效性有限，估计减肥手术的人数将会持续增加。

减肥手术中有40%属于胃旁路手术。该手术使胃容量减少了95%，并绕过了十二指肠和空肠近端。据文献报道，胃旁路手术可导致营养吸收不良，所以，此手术后的患者的药物吸收水平可能会显著减少。然而，以这系列问题进行的研究困难重重，针对胃旁路手术患者的对照试验目前还没有资料可查。

盐酸二甲双胍，目前认为是2型糖尿病患者治疗的首选。但是，对于胃旁路术后患者，二甲双胍的吸收水平可能会降低。因为，该药物主要在小肠上端吸收，而且口服制剂的生物利用度相对较低（在29%～60%之间）。此外，二甲双胍的吸收存在限速步骤，这会导致生物利用度随剂量的增加而下降。

在胃旁路术后初期，糖尿病病情获得缓解的患者中，40%以上可能会“复发”糖尿病。因此，研究胃旁路术后二甲双胍的吸收水平，对于临床应用具有较高的意义。本对照研究的目的是审查药物单剂量的药代动力学，比较二甲双胍的吸收水平和生物利用度；研究分为胃旁路术后患者组和与之匹配的对照组。据我们所知，本研究是首次针对胃旁路术后患者在二甲双胍药代动力学方面的对照研究。另外，2组还进行了血糖控制比较，旨在评估生物利用度的变化是否与药效反应一致。

研究设计和方法

研究分为胃旁路术后患者组，和性别、BMI（幅度变化在5kg/m2）都与之匹配的对照组，2组各有16名受试者，年龄在18～60岁。患者组受试者进行手术的时间到参加本次研究的时间≥3个月，目前正在接受二甲双胍治疗，不存在术后胃肠道并发症（如，肠梗阻）。

本研究的排除标准包括：①有二甲双胍治疗禁忌症患者被排除。禁忌症包括过敏、乳酸/代谢性酸中毒、肝功能衰竭、基线时肝酶高于正常值上限的3倍、充血性心力衰竭、肾功能衰竭（肾小球滤过率<60mL/min）、酒精中毒、脂肪肝和急症；②怀孕或哺乳期妇女；③正在接受速尿或硝苯地平治疗的患者，因为这两种药物可能会使二甲双胍的吸收水平增加15～20%。

所有的胃旁路手术都是以标准手术程序进行的。

研究终点

主要终点是二甲双胍的吸收水平，通过血药浓度曲线下面积（时间从0～∞）外推获得，记作AUC0～∞。

次要终点包括：

1.二甲双胍的生物利用度，通过24小时尿二甲双胍排泄量来估计获得；

2.二甲双胍吸收水平AUC值，时间从0～24小时，记作AUC0～24h；

3.到药物浓度峰值的时间（TMAX）和此时峰值的血药浓度（Cmax）；

4.血糖水平AUC值，时间从0～8小时，记作AUC0～8h。

药代动力学和药效学试验

我们假设，和对照组相比，胃旁路术后患者组的二甲双胍吸收水平将显著减少。

药代动力学的研究，由Alberta 大学附属医院的临床研究所来做。基线时的评估内容包括：针对所有女性受试者的早孕测试（在药代动力学测试2周内）。

临床研究所对他们的测试数据进行了报告。静脉置管后，对基线时空腹的二甲双胍和葡萄糖水平进行了检测（通过采样抽血）。然后，受试者服下2片500mg的盐酸二甲双胍（格华止），时间记作0时。此时，还需开始进行24小时尿液收集，以检测尿二甲双胍排泄量。服用二甲双胍（时间为0）后，于时间0.5h、1h、1.5h、2h、3h、4h、6h和8h进行了采样抽血（以检测二甲双胍和葡萄糖水平）。标准餐安排在给药后的2h和6h，有1次标准小食，安排在给药后的4h。摄入的总热量为1000千卡（碳水化合物占60%）。受试者需要吃完安排的标准餐。8 h时的采样抽血完成后，受试者先出院，于翌日早上返回完成时间24h的采样抽血，并完成24 h的尿液收集。

采集的样本直接甩干后，立即储存在-70°C的环境中。由高压液相色谱仪测定血浆和尿二甲双胍浓度。

统计分析

采用非房室模型分析法（Noncompartmental Analysis），由血或尿数据直接计算①给药后0～8h葡萄糖AUC0～8、②给药后0～24h二甲双胍AUC0～∞、③血浆二甲双胍浓度Cmax和④此时的TMAX等参数。连续基线变量的组间差异，采用配对t检验（如果正态假设成立）或Mann-Whitney检验（如果正态假设失败）。

双尾P值<0.05被认为具有显著性差异。

表1 基线特征

结果

基线时特征

两组相比，在平均年龄、BMI和体重，都没有显著差异性；和对照组（平均体重114.6kg）相比，胃旁路术后患者组的体重减少10.6kg（平均体重104.0kg，P=0.3）（见表1）。

和对照组（5.1mmol/L）相比，患者组的空腹血糖水平显著下降（4.4mmol/L，P=0.0006），但是，两组的HbA1c水平几乎没有差异性（见表1）。

和对照组（3.0mmol/L）相比，患者组的LDL-C水平显著降低（2.4mmol/L，P=0.02）。

二甲双胍吸收水平和生物利用度

尿二甲双胍排泄量的数据，来自患者组的15名受试者和对照组的16名受试者，其中，患者组的1名受试者的尿液样本因意外事件而被丢弃。

和对照组（11.4μg/mL/h）相比，胃旁路术后患者组（13.7μg/mL/h）二甲双胍AUC0～∞增加21%，但并不显著（95%CI-1.3～5.9）（见图1和表2）。然而，和对照组（27.8%）相比，胃旁路术后患者组的二甲双胍生物利用度高出50%（41.8%，95%CI4.1～23.9）。这种显著差异性，在调整基线体重后仍存在（表2）。二甲双胍AUC0～∞和体重之间的相关性不大（P=0.1）。

药物98%经肾排泄，发生在给药后的24小时内。

血糖AUC0～8

和对照组相比，患者组血糖AUC0～8低14%（P<0.05）（见表2和图2）；然而，二甲双胍AUC0～∞和血糖AUC0～8没有相关性（R=-0.02，P=0.91）。

结论

就二甲双胍吸收水平和生物利用度，我们的研究对胃旁路术后患者组和对照组进行了比较。和我们的假设相反，二甲双胍的生物利用度在胃旁路术后患者组显著提高。

和对照组相比，胃旁路术后患者组的血糖AUC0～8h显著降低。这一结果可以解释为，基线时两组的血糖水平就存在差异，而不是二甲双胍吸收水平的差异。

胃旁路手术可以作为2型糖尿病治疗的备选项之一，因为，和胃束带减肥手术相比，胃旁路术后，患者的2型糖尿病缓解率较高；另外，胃旁路手术降低平均体重的幅度也较大；胃旁路手术对神经内分泌激素水平可产生潜在的有利影响，进而使血糖水平获得改善。

目前，在接受减肥手术的患者中，约15%是2型糖尿病患者，四分之一的患者在手术后仍需要立即进行糖尿病治疗。几乎所有的患者，手术后仍然符合肥胖标准，因为术后体重往往会慢慢恢复。5年后，在术后糖尿病获得缓解的患者中，约43%仍“复发”糖尿病。因此，评估减肥手术后二甲双胍的吸收水平，具有较高的临床应用意义，因为很多术后患者仍需要继续二甲双胍治疗。

研究二甲双胍的吸收水平具有临床意义，因其血药浓度和降糖效果具有相关性。二甲双胍显示了偏低和变化不定的生物利用度，不能被代谢或经胆汁排泄。尿二甲双胍的排泄率是100%，并有一个较短的半衰期（4h），这意味着，二甲双胍经肾脏在24小时内几乎可以全部被排泄出去。因此，和大多数药物不同，24h尿排泄量能够可靠评估二甲双胍的生物利用度，而无需静脉给药。基于其固有的偏低生物利用度，以及很明显的吸收主要场，拥有整个肠道长度单位最大总表面积的小肠近端，研究提供了意想不到的结果，和我们的假设（胃旁路手术后二甲双胍的吸收会减少，此术式绕过小肠近端）恰恰相反，胃旁路手术不仅增加了二甲双胍的生物利用度，而且还增加了肌酐清除率。

胃旁路手术后，患者二甲双胍吸收水平的增加，可能有以下几个潜在的机制，包括：

● 胃旁路手术似乎延迟了胃对固体食物的排空。此外，胃旁路手术增加了整个肠道的转运时间。我们推测，这些胃肠道的变化，可能会增加药物暴露于小肠黏膜的时间，进而增加二甲双胍整体的吸收水平。

● 二甲双胍的吸收过程具有限速步骤，药物几乎完全在小肠吸收。到达结肠的药物几乎不被吸收，以原型形式排出体外，约30%的二甲双胍以这种方式被清除。

表2 药代动力学和药效学的结果

图1 二甲双胍的血浆浓度—时间曲线

图2 血糖的血浆浓度—时间曲线

● 因胃旁路术导致的胃排空延迟，可能会降低药物进入小肠的速度，从而防止了吸收饱和，提高了整体的吸收水平。二甲双胍的缓释剂型就是通过类似的方式来增加药物的吸收水平。

● 胃旁路手术后，患者的胃酸分泌生理行为几乎不存在。虽然碱性的环境具有潜在的提高酸性药物溶解度的作用，但是二甲双胍，在肠道的pH值范围才能几乎完全转变为离子形式。因此，肠道pH值的增加，不可能对胃旁路手术后患者二甲双胍的吸收水平的增加发挥重要作用。

如前所述，胃旁路手术后患者的二甲双胍生物利用度增加了50%，这对临床具有潜在的显著影响，特别是患者存在长期服用二甲双胍、肾功能不全的情况。

我们没有发现，二甲双胍吸收水平增加和血糖AUC降低之间，具有相关性。但这并不令人意外，以往的研究表明，二甲双胍对非糖尿病者的血糖水平影响不大，除非药物剂量达到毒性水平。此外，即使在糖尿病患者，单剂量二甲双胍对患者的餐前血糖的影响不大，剂量>1700mg时才能影响到患者的餐后血糖水平。因此，正如所预期的，在非糖尿病受试者，单剂量给药对血糖水平没有显著效果，即使生物利用度增加>50%。

在胃旁路手术后的患者，除了二甲双胍的生物利用度增加，二甲双胍的肾脏排泄量也较高。很明显，两组的肌酐水平和肌酐清除率几乎没有差异（见表1）。

我们研究的局限性之一是，单剂量空腹给药。虽然单剂量更容易控制，但它不能用来评估稳态水平。因此，需进行进一步研究，以评估非空腹状态的稳态水平。另一个局限性是，两组间的体重没有显著性差异，两组间的代谢参数（包括基线时的空腹血糖水平）有显著差异。因为，我们不能排除这种可能性，即，未测的参数（如，甲状腺激素）可能会影响胃旁路手术后患者的代谢水平。

总之，和对照组相比，胃旁路术后患者组的二甲双胍吸收水平和生物利用度增加。因此，除了小肠长度缩短，还有其他因素影响到整体的二甲双胍吸收水平。这一结果，对胃旁路术后患者的二甲双胍给药剂量有潜在影响。需要进一步研究来确定这些发现和潜在的机制。