重复注射A型肉毒毒素对脑卒中后下肢痉挛状态的影响1

陈奕雄，倪莹莹，邱承尧，张芸，黎肖弟，刘云义，陈星，赖喜新，冯重睿，张婷婷

脑卒中后瘫痪肢体肌张力增高或痉挛是瘫痪肢体康复过程的必然阶段，也是功能康复的难点。传统的治疗方法主要包括去除诱因、针刺、手术、理疗、药物等。应用A型肉毒毒素(Botulinum toxin type A,BTX-A)局部肌肉注射已证明为较好的治疗方法，能显著降低患者的肌张力，其疗效持续时间一般为3～6个月。本研究探索当瘫痪肢体再度出现痉挛时，重复BTX-A注射治疗脑卒中患者下肢痉挛状态的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2008年3月～2010年3月三九脑科医院神经康复科住院患者180例。全部病例均符合1995年制定的脑血管病诊断标准[1]，经头颅CT或MRI证实。排除有过敏反应或哮喘史、注射部位感染、重症肌无力、Lambert-Eaten综合征、近1周内使用加重神经肌肉接头传递障碍的药物、严重肝肾功能不全等患者。分为治疗组90例，其中男性43例，女性47例；年龄53～76岁，平均65.6岁；脑梗死50例，脑出血40例。改良Ashworth量表(MAS)评定瘫痪下肢，肌张力为2～3级时予以BTX-A注射；MAS评分再次≥2级时重复注射。对照组90例，其中男性45例，女性45例；年龄51～72岁，平均61.6岁；脑梗死41例，脑出血49例。给予康复治疗，治疗方法及时间均与治疗组2次注射前后一致。治疗前两组患者痉挛肌肉肌张力MAS评分、Fugl-Meyer下肢功能评分(FMAL)、Berg平衡量表评分(BBS)、修订的Barthel指数(MBI)评分无显著性差异(P＞0.05)。

1.2 注射方法 BTX-A为卫生部兰州生物制品研究所研制的冻干结晶毒素，每安瓿含100 U，注射时以生理盐水稀释为每0.1 ml含BTX-A 5 U。药物于使用当天配制，尽量于配制后1 h(不超过4 h)内注射完毕。结合肌电图定位，选择股内收肌、半腱肌、半膜肌、胫骨后肌，选择痉挛最明显部位进针。根据部位不同，每块肌肉注射25～75 U，每次注射1～5块肌肉。常规碘酒、酒精消毒后，每点注射0.1～0.2 ml，观察患者注射前后的生命体征变化及有无毒副作用。每块肌肉的注射剂量及总剂量由肌肉的大小及痉挛程度决定，药物剂量个体化，首次注射剂量300～400 U。如有必要，可在1周内补充注射。同一患者3～6个月后重复注射剂量与首次相同。

1.3 康复治疗 注射后第3天如果没有特殊不适，可以进行康复治疗。康复处方:由康复治疗师采用神经发育疗法的手法及功能性活动训练对患者进行康复治疗，每日治疗2次，每次30 min，连续治疗1周为1个疗程。对照组不注射肉毒素，康复治疗方法及时间均与治疗组一致。

1.4 疗效评价 分别于两次注射前及注射后3 d、7 d、1个月、3个月采用MAS、FMAL、BBS、MBI进行评定。

1.5 统计学方法 采用SPSS 10.0统计软件进行t检验。

2 结果

治疗组90例患者均完成2次BTX-A注射。其中14例患者接受BTX-A治疗≥3次，以前两次治疗后疗效为观察指标。

2.1 BTX-A治疗后见效及维持时间 BTX-A首次及重复注射治疗后，一般在注射后2～3 d内见效，于7～10 d达到高峰，疗效维持3～6个月。见效及达到高峰的时间在两次注射间无显著性差异。

2.2 BTX-A治疗前后各项指标变化 治疗组2次治疗后与治疗前比较，痉挛肌MAS评分均于治疗后3 d降低(P＜0.05)，FMAL、BBS、MBI评分升高(P＜0.05)，并持续到治疗后1个月；治疗3个月后评分有所下降，但MAS、FMAL、BBS、MBI评分与治疗前比较，仍有显著性差异(P＜0.05)；治疗组第2次注射后3 d、7 d、1个月、3个月与第1次注射后3 d、7 d、1个月、3个月比较，各项指标均无显著性差异(P＞0.05)。治疗组2次注射BTX-A后MAS、FMAL、BBS、MBI评分均与对照组有非常显著性差异(P＜0.01)。见表1～表4。

表1 各组治疗前后患肢MAS评分的变化

表2 治疗前后患侧FMAL评分比较

表3 治疗前后患者平衡功能BBS评分比较

表4 治疗前后患者MBI评分比较

2.3 副作用 最常见的是注射部位疼痛和乏力，不需特殊处理，2～3 d自行缓解。所有患者均可耐受BTX-A的重复注射治疗，无过敏反应及严重毒副作用。心电图，肝、肾功能，血、尿、便常规均未见明显改变。

3 讨论

脑卒中后由于上运动神经元损伤导致偏瘫患者姿势反射机制紊乱，在其脊髓反射弧(即肌肉运动反射弧)完整的情况下发生肌肉痉挛。肌张力过高或痉挛是导致关节运动功能障碍的重要原因之一，肌肉痉挛所引起的异常不随意运动常常影响患者的日常活动并导致其姿势异常。BTX-A可通过抑制神经末梢分泌的乙酰胆碱，迅速有效地降低肌张力及肌力[2-4]。近年来，使用BTX-A局部注射治疗脑卒中后下肢痉挛的疗效也得到临床证实，且重复注射有效[5-8]。

本研究BTX-A治疗后疗效出现、达到高峰及持续时间与既往文献报道基本相符，重复注射疗效无减退，观察期内无过敏反应及严重毒副作用发生，证实其安全性高。

综合国外文献重复注射BTX-A治疗脑卒中后下肢痉挛研究的报道，此方面研究主要存在两大问题：①间隔时间问题：BTX-A通常在注射后2～3 d见效，在7 d左右达到高峰，而疗效持续时间各家报道不一。Hesse等[9]报道，半数患者疗效持续2个月；而Puliman等则证实个别患者疗效超过1年，一般维持3～6个月[10]。Lagaua等对28例脑卒中后下肢痉挛患者观察2～3年，重复注射BTX-A治疗下肢痉挛，发现尽管每次注射的平均剂量无明显改变，但每次注射的间期延长，疗效无进行性减低[7]。本研究所有患者重复注射间隔时间均为3～6个月，重复注射疗效显著，但多次重复注射后间隔时间的变化需要更长期的观察。②剂量问题：BTX-A局部注射剂量掌握应考虑患者痉挛肌肉肌腹体积的大小、痉挛程度、患肢肌力情况等。Bakheit等对82例脑卒中患者进行随机双盲安慰剂对照的前瞻性研究，采用500 U、1000 U和1500 U Dysport进行治疗，结果表明最适剂量为1000 U(3～5 U Dysport相当于1 U BTX-A)[11]。国内使用BTX-A一次剂量一般不超过400 U。本研究采用不同剂量BTX-A(300～400 U)局部注射，辅以康复训练亦收到良好效果。Polak等应用Dysport进行小剂量(8 U/kg)与大剂量(24 U/kg)双盲对照研究，发现大剂量比小剂量治疗痉挛型脑瘫效果更好，作用持续时间更久，但剂量-反应之间的关系为非线性[12]。国内有学者用BTX-A来研究痉挛型脑瘫的治疗剂量，认为不同剂量BTX-A治疗痉挛型脑瘫效果不同，一定范围内高剂量组较低剂量组更有效[13]。BTX-A治疗脑卒中后下肢痉挛的疗效及持续时间与剂量的关系仍有待进一步研究观察。

综上所述，重复局部肌肉注射BTX-A治疗脑卒中后患者下肢肌痉挛具有较好疗效，且安全性高。至于如何选择最佳注射剂量及间隔时间，尚有待进一步大样本资料作长期研究、观察。

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