不同剂量阿托伐他汀对ACS患者血浆妊娠相关蛋白A和hs-CRP的影响

韩继如,牛 凡

血浆妊娠相关蛋白A(PAPP-A)是一种含锌指结构的金属蛋白酶,它属于胰岛素样生长因子超家族成员,30年前首先在妊娠妇女血浆中发现[1],最近几年PAPP-A研究已经延伸到了血管炎症和冠状动脉疾病领域。PAPP-A与高胆固醇血症和动脉粥样硬化有关系,它被选择性的表达在不稳定斑块中[2,3],对急性冠脉综合征(ACS)事件的因子[4,5]。有研究表明早期他汀治疗可以降低急性冠脉综合征的炎症反应和死亡率[6,7]。可是他汀对PAPP-A的影响研究较少,PAPP-A可能在急性冠脉综合征病人血浆中水平升高,随后的他汀治疗可以降低其水平[8,9]。Qin等[10]研究表明冠状动脉疾病病人血浆PAPP-A不同于胎盘组织中的 PAPP-A,因此本研究评估冠状动脉疾病病人血浆中PAPP-A和高敏C反应蛋白(hs-CRP)水平与疾病的关系,并且观察不同剂量的他汀对两种蛋白水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2009年11月—2010年6月入住山西医科大学第一医院心内科有临床症状或经冠状动脉造影诊断为冠状动脉疾病的患者(诊断为急性冠脉综合征的患者符合2007年不稳定心绞痛和非ST抬高心肌梗死指南的诊断标准),共104例,其中稳定型心绞痛31例,ACS73例。根据阿托伐他汀剂量的不同分为3组,其中10 mg组34例,20 mg组39例,40 mg组31例。

1.2 排除标准 有他汀治疗史的患者;他汀过敏史的患者;肝功能异常的患者;风湿性疾病的患者;感染性疾病的患者;多器官衰竭的终末期的患者;免疫耐受性疾病的患者。

1.3 阿托伐他汀干预方案 所有病人都签订了知情同意书,冠脉造影显示50%狭窄以上的病人进入实验,根据临床症状和实验室指标(肌钙蛋白)以及心电图表现分为稳定心绞痛和急性冠脉综合征;病人入院后随机给予阿托伐他汀10 mg、20 mg、40 mg,测定1周,4周后血浆PAPP-A和hs-CRP水平。

1.3 标本采集方法 病人入院后次日清晨空腹抽取静脉血2 mL～4 mL至抗凝管中,30 min内1 000 r/min离心15 min,收集上清液,于-76℃冰箱中保存直至检测。病人在他汀治疗1周和4周后按照上述方法再次采集静脉血标本。为避免批间误差和测量误差,样本全部收集完成后,一次性成批检测。

1.4 标本测定方法 PAPP-A测定使用超敏酶联免疫吸附试剂盒(上海研吉生物有限公司),按照生产厂家的说明使用,血浆标本离心清除脂类物质(测定者不知病人情况);hs-CRP和肌钙蛋白以及肝功能均在山西医科大学第一医院检验科完成。

2 结 果

2.1 各组间基线数据的资料比较 各组间在年龄、体重指数、性别、吸烟情况、糖尿病、高血压、急性冠脉综合征、低密度脂蛋白(LDL)、胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)等因素差异均无统计学意义(P＞0.05)。详见表 1。

表1 各组间基线数据比较

2.2 ACS与稳定心绞痛患者PAPP-A和hs-CRP水平比较(见表2)ACS组血浆PAPP-A、hs-CRP水平高于稳定心绞痛组(P＜0.05);PAPP-A与hs-CRP之间无相关性(相关系数0.22,P＞0.05)。

表2 ACS与稳定心绞痛患者PAPP-A和hs-CRP水平比较(中位数)

2.3 3组PAPP-A水平比较(见表 3)10 mg组和20 mg组 1周后、4周后PAPP-A水平都轻度下降,但差异无统计学意义,而40 mg组1周后降低无统计学意义,4周后PAPP-A水平差异有统计学意义(P＜0.05)。

表3 3组 PAPP-A水平比较(中位数)mIU/L

2.4 3组 hs-CRP水平比较(见表 4)10 mg组和20 mg组1周后、4周后 hs-CRP水平都轻度下降,但差异无统计学意义,而40 mg组1周后降低无统计学意义,4周后hs-CRP水平差异有统计学意义(P＜0.05)。

表4 3组hs-CRP水平比较(中位数)mg/L

3 讨 论

本研究发现,PAPP-A蛋白水平在急性冠脉综合征的患者中增高,这一个结果符合先前研究表明的在不稳定斑块患者和急性心肌梗死患者血浆中PAPP-A水平升高[4,11],先前研究认为心肌梗死本身不引起PAPP-A的升高[4],而是不稳定斑块引起了它的升高。Lund研究表明PAPP-A在ST段抬高的心肌梗死中很快升高,在ACS组也可以看到。PAPP-A在稳定心绞痛的患者血浆中也可以偶然升高,这也正好可以解释亚临床斑块破裂和炎症反应在其他血管中的表达[12]。10 mg组、20 mg组没有降低PAPP-A的水平,而在40 mg组4周后PAPP-A降低具有统计学意义,这一研究更加强了在长期研究中表明的他汀的多效性作用的认识,也加强了对更高剂量的他汀优于标准剂量的他汀的研究认识[13]。当然本研究样本量少不能观察到高剂量他汀使用的安全性。PAPP-A和hs-CRP在急性冠脉综合征的急性期升高,在随后的治疗中降低,这虽然可以设计安慰组来观察到,但本研究没有设立安慰组(对有冠心病的病人不服用他汀治疗从伦理上也行不通的)。PAPP-A和hs-CRP都与炎症有关,有趣的是PAPP-A和hs-CRP之间却没有相关性,这一结果也可以在其他研究中看到[14],这两种蛋白产生的生理过程不同。hs-CRP主要由 IL-6刺激肝细胞产生的抗炎症因子[15];而PAPP-A属于胰岛素样生长因子家族,它除了发挥胰岛素样作用外,还可以提高平滑肌细胞增殖和分化的能力,以及与巨噬细胞活化引起的低密度脂蛋白趋化合释放炎症细胞因子有关联[16]。

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