通过孕期筛查和干预降低东莞地区重型地中海贫血胎儿的出生率

隗伏冰，张秀果，钟 梅，李 清，王志坚，周玉玲，周浩云，叶巧和，刘娇兰，卢巧云

(1.广东省东莞市妇幼保健院，广东 东莞 523000 2.广东省东莞市厚街人民医院，广东 东莞 523000 3.广东省广州南方医院，广东 广州 510000 4.广东省东莞市人民医院，广东 东莞 523000 5.广东省东莞市石龙人民医院，广东 东莞 523000 6.广东省东莞市东华医院，广东 东莞 523000 7.广东省东莞市大朗医院，广东 东莞 523000 8.广东省东莞市长安医院，广东 东莞 523000)

地中海贫血(简称地贫)是由于珠蛋白基因缺陷而引起的一种遗传性溶血性疾病，分布于我国长江以南的广大地区，以广西、海南、广东等地最为多见。徐湘民等调查了广东省五个代表性地区，发现广东省人群中α-和β-地贫平均携带率分别为8.53%和2.54%［1］。作为一种严重的致死或致残性单基因遗传病，地贫在这些地区已成为严重的公共卫生问题。东莞市位于广东省东南部，珠江口东岸，东江下游的珠江三角洲，为广东省的经济重镇，同时也是地贫的高发地区之一。本文针对东莞市妊娠期妇女及新生儿进行了地贫遗传筛查，现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 人群样本：2009年1月至2010年9月，东莞市妇幼保健院、东莞市人民医院、东莞市东华医院、东莞市厚街医院、东莞市大朗医院、东莞市长安医院共分娩91520人次，我们收集了以上六所医院孕12周前开始接受系统产检和地贫筛查孕妇75074例，其中广东户籍10114人，外省户籍64960人。

1.2 筛查方法

1.2.1 筛查路线：对所有孕12周前首次开始接受正规产前检查人群进行血常规检查，表现地贫特征者行血红蛋白电泳检查，出现异常血红蛋白带，配偶行血常规和血红蛋白电泳，配偶为阳性者，双方行基因诊断，双方为同型基因携带者，行胎儿基因诊断和常规胎儿彩色多普勒B超检查，经诊断为重型地贫儿，适时终止妊娠。对于不同意接受和其它原因未能行胎儿基因诊断的孕妇，行动态追踪胎儿彩色多普勒B超检查，诊断为水肿胎，选择终止妊娠，引产后行胎儿脐血基因分析，验证是否为重度地贫。对出生的新生儿脐血进行血红蛋白电泳检查，阳性者行基因诊断。

1.2.2 地贫的筛查方法：所有孕妇首次产检时行血常规和血红蛋白电泳分析，如MCV＜80fl或/和MCH＜27pg，HbA2＜2.5%.或出现异常血红蛋白带(HbH，HbBart＇s)，判断为α-地中海贫血表型阳性;如MCV＜80fl或/和 MCH ＜27pg，HbA2＞3.5%，或/和出异常血红蛋白带(HbF＞2.0%)，则判断为β-地中海贫血表型阳性。

1.2.3 基因诊断方法：对标本采用gap－PCR和反向点杂交(RDB)技术对表型阳性样本进行α－地贫基因和β－地贫基因定型，“未知”样本则进行DNA直接测序分析。

1.2.4 产前胎儿标本的采取方法方法：中孕(15-22周)选择羊膜腔穿刺术取羊水做地中海基因检查。中孕后期或晚孕(24-30周)选择脐血穿刺术取胎儿脐带血做地中海贫血基因检查。手术前B超定位，常规消毒铺巾后在B超引导下避开胎儿和胎盘抽羊水20mL或脐血1mL，抽提DNA后按上述方法进行基因诊断。

1.2.5 三维B超诊断方法：采用B型超声仪检测，尽可能诊断巴氏水肿胎儿。根据李胜利［2］等关于地贫胎儿的超声诊断标准：设定心胸比值＞0.50(孕12-19周)，心胸比值＞0.52(孕20-25周)，胎盘厚度增加(≥30 mm)为异常胎儿的诊断界值。

2 结果

2.1 孕妇地贫筛查和产前诊断数据情况：六所医院分娩总数91520人次，筛查孕妇例数：75074人，筛查覆盖率为82%，其中广东省户籍：10114人 ，外省户籍：64960人，地贫筛查数据见表1。

表1 孕期地贫筛查数据分析表

2.2 阻断重度地贫儿的数据：我们共阻断了18例重度地贫儿出生(其中12例α重度地贫儿，6例β重度地贫儿)，结果见表2。

2.3 α-重度地贫儿的B超诊断价值：经产前诊断的α-重度地贫儿9例，均在妊娠中晚期经B超同时诊断，诊断符合率100%。不同意或其它原因未行产前诊断100例，通过动态追踪B超检查在妊娠中晚期诊断水肿胎4例，引产后行胎儿脐血基因分析，验证为α重度地贫3例，1例为其它原因所至水肿胎，地贫诊断符合率100%。

2.4 新生儿筛查情况：我们共筛查新生儿68317人，筛查率92%，其中0例重型地贫胎儿出生。

表2 阻断重度地贫儿出生数据表

3 讨论

地中海贫血是一种常染色体隐性遗传病，是我国南方最常见和危害最大的遗传病之一［3］，按受累基因分为α地中海贫血和β地中海贫血，重型α地中海贫血胎儿(巴氏水肿胎)多在妊娠末期胎死腹中或产下30min内死亡;重型β-地中海贫血是威胁生命的严重疾病，一般出生后4-6个月发病，患儿发育不良，出现中度到重度贫血，需要依靠长期输血维持生命，且多在童年夭折，给家庭和社会带来沉重的精神和经济负担。

我们联合六家医院共筛查孕妇75074人，我们发现夫妻同基因地贫病例数79人，高风险人群率为：0.10%，明显低于文献报道的0.329%［4］。分析与东莞市分娩多为外来人口有关。我们筛查出重度地贫儿18例，其中16例父母为广东省户籍人口，其发生率为0.15%。

经过我们系统筛查阻断重度地贫共计18例，无1例重症地贫儿出生，说明我们的筛查方法有效，可行。我们通过联合产前诊断和/或B超来筛查重度地贫儿，并予以引产，降低了围产儿的死亡率和出生缺陷的发病率，对提高出生人口的素质，切实做好优生优育工作具有重要的意义。

α-重度地贫胎儿最常见的超声表现是胎儿水肿。胎儿水肿占同期畸形儿数的78%，其中大部分为血红蛋白巴氏胎儿水肿，84%-100%产前可经B型超声发现［5］。此外有关研究表明，α-重度地贫胎儿在孕早期(12-13周)可出现颈褶厚度增加等［6］、孕中期可有心胸比例增大，胎盘厚度增加(≥30 ram)、肠道出现强回声等改变［7］。最常见的胎儿水肿声像可出现于12-40周，但大多出现于妊娠中晚期。我们的结果显示对α一重度地贫高风险人群行追踪B超检查，观察是否有水肿胎的声像学特征，结果在妊娠中晚期诊断符合率为100%。因此，我们的经验是基层医院在地贫筛查过程中，如发现夫妻双方均为α-地贫基因，如患者坚决拒绝或其它原因不可以行侵入性产前诊断，可适当放宽指征，通过追踪B超检查诊断为水肿胎，适时终止妊娠。但是需要指出的是尽早进行产前诊断，则可以早期终止妊娠，避免水肿胎引起的产时、产后出血，妊娠期高血压疾病，胎盘早剥等危重产科并发症。

夫妇双方携带β-地中海贫血基因，即有25%机会生育重型β-地中海贫血胎儿。目前地中海贫血尚无有效根治方法，产前诊断是唯一避免重型β-地中海贫血患儿出生的有效手段。高风险孕妇应列为地贫相关知识健康教育的重点对象，让其自觉提高防范意识，主动接受产前诊断。

产前基因诊断方法：妊娠10-14周：绒毛膜穿刺抽取绒毛;妊娠15-22周：羊膜腔穿刺抽取羊水、妊娠24-30周胎儿脐静脉穿刺取胎儿血，从绒毛或羊水胎儿组织、胎儿血提取DNA，进行基因分析。确诊胎儿为重型地贫建议终止妊娠。

［1］Xu X m，Zhou Y q，Luo Gx，et al.The prevalence and spectrum of α and β thalassaemia in Guangdong Province：implications for the future health burden and population screening［J］.Clin Pathol，2004，57：517-522.

［2］李胜利.胎儿畸形产前超声诊断学［M］.北京：人民军医出版社，2004.102-204.

［3］杜传书.地中海贫血研究的现状与未来［J］.中华医学遗传杂志，1996，13：257.

［4］杨林，陈萍姣，冯建青，等.13655例地中海贫血筛查结果分析［J］.中国妇幼保健，2005，21(23)：3106-3107.

［5］陈晓燕.梁劲荃.胎儿水肿114例临床分析［J］.医学理论与实践，2001，14(7)：615-616.

［6］Lam YH，Tang MH，Tse HY.Ductus venosus doppler study in fetuses with homozygous alpha--thalassemia--1 at 12 to 13 weeks of gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2001，17(1)：30-33.

［7］Tongsong T，Wanapirak C，Sirichotiyakul S，et al.Fetal sonographic cardiothoracic ratio at midpregnancy as a predictor of Hb Bart disease［J］.Ultrasound Med，1999，18(12)：807-811.