异甘草酸镁与硫普罗宁在乳腺癌化疗中预防肝损伤作用的比较

宋 玮

(南京医科大学附属淮安第一医院,江苏淮安,223300)

自20世纪70年代末,乳腺癌发病数一直居女性恶性肿瘤的前列或首位,全球以每年2%的速度递增[1]。全世界每年约有120万女性发生乳腺癌[2]。我国属于乳腺癌低发国家,但是在不同地区存在差异[3]。化疗是治疗乳腺癌的主要手段之一,化疗药物引起的肝损伤在临床上较常见。因此,选择一种能有效预防化疗所致肝伤的药物是非常必要的。本研究旨在探讨异甘草酸镁、硫普罗宁在预防乳腺癌化疗所致肝损伤作用的比较,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

全组病例共118例,均为女性,经病理学证实为乳腺癌。在治疗开始前向患者告知并征德其同意后,签署告知同意书,然后随机分为异甘草酸镁治疗组、硫普罗宁治疗组及空白对照组。异甘草酸镁治疗组40例,年龄33～72岁,中位年龄46岁,体重42.5～63 kg;硫普罗宁治疗组40例,年龄31～ 75岁 ,中位年龄44.3岁 ,体重44.6～65 kg,空白对照组38例,年龄35～70岁,中位年龄43.6岁,体重43～61.5 kg。所有病例化疗前肝功能各项生化指标正常,Karnofsky评分均在70分以上,并且排除以下病症:病毒性肝炎,酒精性肝炎及其它肝病;3个月内未用或接触可致肝损害的药物或毒物;转移性肝肿瘤;胆管炎,急性胰腺炎或全身性细菌感染;外伤、手术或结石等因素致胆汁淤积、胆管损害;充血性心力衰竭等引发肝功能异常的疾病。

1.2 治疗方法

2007年9月～2010年3月118例乳腺癌患者,根据病情均选用多西他赛+表阿霉素方案化疗,多西他赛,75 mg/m2,静脉滴注,第1天;表阿霉素,70 mg/m2,静脉注射,分别予第1、2天使用;异甘草酸镁治疗组化疗第1天开始辅以异甘草酸镁100 mg/d,静脉滴注使用4d;硫普罗宁治疗组在化疗第1天予以硫普罗宁0.2 g/d,静脉滴注使用4 d;空白对照组于化疗期间不采用护肝治疗措施(当肝功能发性异常达到Ⅲ0,极时予以干预治疗,避免病情进一步发展)。

1.3 观察指标

所有病例化疗前1d测定肝功能全项及电解质,化疗后第5天测定肝功能全项、电解质。在治疗的同时,观察并且记录包括症状、体征在内的不良反应。

1.4 评价标准

根据抗癌药物急性与亚急性毒性反应表分度标准,对治疗过程中出现的肝功能检测结果进行分类,评价标准见表1。

表1 抗癌药物急性与亚急性肝脏毒性反应分度标准

2 结 果

2.1 疗效

异甘草酸镁治疗组中有1例出现肝功能I0异常,占2.5%;硫普罗宁治疗组肝功能异常5例,其中 Ⅰ°3例,Ⅱ°2例;空白对照组其中 Ⅰ°5例,Ⅱ°3例,Ⅲ°3例。统计学分析表明,异甘草酸镁治疗组、硫普罗宁治疗组和空白对照组之间具有显著性差异(P<0.05)。结果见表2。

表2 异甘草酸镁与硫普罗宁在乳腺癌化疗中预防肝损伤的疗效比较

2.2 毒副作用

异甘草酸镁治疗组中心悸1例,眼睑浮肿l例;对照组中3例发生过敏反应,其中1例发生过敏性休克,另有1例发生咳嗽,1例发生肾病综合症,均予以对症处理并更换药物后好转。治疗组与对照组在不良反应发生方面不具有显著性差异。

3 讨 论

化学药物治疗即化疗,是恶性肿瘤治疗的主要手段之一。近年来,随着医学、药学和相关学科的发展,抗肿瘤药正从传统的细胞毒性药物,向新型的靶向药物发展。但是在恶性肿瘤化疗过程中,抗肿瘤药的毒性作用仍是限制其应用的主要因素。肝脏作为主要的药物代谢器官,易受到抗肿瘤药的损害。患者在应用抗肿瘤药的过程中,可因抗肿瘤药导致的急性或

慢性肝脏损害而影响生存质量和存量和存活率。因此在肿瘤患者的化疗进程中同时予以相应的预防肝损伤的措施就显的尤为重要。

多西他赛是治疗乳腺癌常用化疗药物之一,在治疗期间可出现转氨酶升高、胆红素升高者;表阿霉素也是治疗乳腺癌的常用药物之一,表阿霉素主要在肝脏代谢,经胆汁排泄。肝转移和肝功能受损的患者,该药在血浆中的浓度维持时间较长,2者联合应用更易引起肝脏损害。所以,在多西他赛与表阿霉素两者联合使用化疗时,必须同时使用保肝药物,预防因化疗药物诱发的肝功能损害,保证化疗的顺利进行。

异甘草酸镁是国家一类新药,属最新一代甘草酸制剂,是全新结构的手性化合物,是甘草酸的单一反式旋光异构体,主要经胆汁排泄。研究发现,异甘草酸镁对大鼠CCL4慢性肝损伤具有治疗作用[6],具有很强的抗炎、抗肝脏毒物、抗肝纤维化、抗生物氧化等多种肝细胞保护机制:可促使血浆内类固醇水平提高,也可直接与激素受体相结合,从而发挥抗炎功效[7];可参与细胞免疫,抑制肝脏的非特异性炎症发生[8];可诱生内源性的GSH,发挥抗肝脏毒性药物的功能;还可显著改善毒性物质对肝脏的损伤;异甘草酸镁对大鼠肝星状细胞(HSC)的增殖具有明显的抑制作用,呈剂量依从关系,使肝合成胶原减少,减轻肝脏纤维化程度;同时可降低体内氧化物质,提高体内抗氧化物质的水平,从而减轻脂质过氧化对肝脏的损害[9],对肝脏功能起到保护作用。

硫普罗宁是一种含有活性巯基的甘氨酸衍生物,通过提供活性巯基来活化超氧化物歧化酶(SOD)、清除氧自由基、稳定肝细胞膜和线粒体膜,因此可对抗各种损伤,改善肝功能。

对肝脏组织、细胞的保护作用:①对多类型肝损的修复作用。硫普罗宁能够防止四氯化碳、乙硫氨酸、毒蕈粉及扑热息痛等对肝脏的损害,并可预防由于四氯化碳而导致的肝坏死。硫普罗宁可加快乙醇和乙醛的降解、排泄,防止甘油三酯的堆积,对酒精性肝损害有显著的修复作用[10]。②保护线粒体结构,改善肝功能。硫普罗宁可使肝细胞线粒体中的ATPase活性降低、ATP含量升高,电子传递功能恢复正常,从而改善肝细胞的功能,对抗各种肝损伤负效应。③促进肝细胞再生作用。实验证明硫普罗宁可促进肝细胞再生,表现为乳酸脱氢酶活性、苹果酸酶活性、DAN含量及肝总蛋白含量升高[11]。④清除自由基,硫普宁含巯基,能与自由基可逆性结合成二硫化物,作为一种自由基清除剂。此外硫普罗宁还可激活铜、锌、SOD酶,以增强其清除自由基的作用。

对重金属和药物的解毒作用。实验证明硫普罗宁可促进重金属Hg、Pb从胆汁、尿、粪便中排出,降低其肝、肾蓄积量,保护肝功能和多种物质代谢酶。临床研究表明硫普罗宁可以有效的预防抗结核药物[12]以及化疗药物[4]引发的肝功能损害,同时治疗慢性乙型肝炎、乙肝肝硬化也较好效果[13]。

硫普罗宁的毒副反应为:①消化系统反应,如食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生,味觉异常罕见,可减量或暂时停服。②过敏反应,如瘙痒、皮疹、剥脱性皮炎,过敏性休克等。③呼吸系统反应,如咳嗽、呼吸困难等。④循环系统反应,如高血压、胸闷、心悸等。⑤泌尿系统反应,如血尿、肾病综合症等。⑥腮腺肿大。硫普罗宁引起的不良反应多见于静脉给药,主要表现为过敏性休克,后果严重[14]。

本次实验研究中发现,在联合应用多西他赛与表阿霉素联合对乳腺癌患者化疗过程中,同时予以异甘草酸镁或硫普罗宁,可以有效的预防因化疗药物诱发的肝功能损伤;异甘草酸镁的疗效要明显好于硫普罗宁的预防效果,并且2者之间的药物毒副反应发生率没有明显的区别,但是异甘草酸镁的毒副反应总体来说要比硫普罗宁的毒副反应轻,危险性小。因此在乳腺癌的化疗过程中,预防性保护肝脏功能,异甘草酸镁有临床推广应用价值。

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