非小细胞肺癌患者术后单纯区域淋巴结复发的治疗及预后影响因素分析

邓清华 盛李明 卢珂 刘鹏

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江 杭州 310029

非小细胞肺癌患者术后单纯区域淋巴结复发的治疗及预后影响因素分析

邓清华 盛李明 卢珂 刘鹏

浙江省肿瘤医院放疗科，浙江 杭州 310029

背景与目的：术后局部淋巴结复发是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)治疗失败的主要原因之一。本研究旨在探讨NSCLC患者术后单纯区域淋巴结复发的治疗选择和预后影响因素。方法：收集2000年—2009年143例NSCLC术后单纯区域淋巴结复发的患者，回顾性分析临床、病理因素以及不同治疗方式对复发后生存的影响。结果：126例患者发生同侧胸腔区域淋巴结复发，17例发生对侧胸腔区域淋巴结复发；复发后51例患者接受了放化疗联合治疗，27例单纯放疗，59例单纯化疗；单因素、多因素分析显示复发时患者PS评分、复发部位、复发病灶数目以及手术至复发的间隔时间均为独立预后因素；在64例术后1年以上复发患者中，放化疗联合治疗中位生存期为62个月，而单纯放疗或单纯化疗的中位生存期仅为24个月，放化疗联合治疗与单纯放疗和单纯化疗患者生存曲线差异有统计学意义(P＜0.05)。结论：复发时患者PS评分高、同侧胸腔外淋巴结复发、多个复发病灶以及术后1年以内复发患者预后不佳，对于手术后1年以上复发患者采用放化疗联合治疗能获得更长的生存期。

非小细胞肺癌； 复发； 区域淋巴结； 预后因素

肺癌是我国发病率和死亡率均位列首位的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占肺癌的80%～85%［1］。到目前为此，外科手术仍然是NSCLC唯一可潜在治愈的治疗手段，尽管近年来外科手术技术取得了很大的进步，但术后局部及区域淋巴结复发依然是治疗失败的主要原因之一，约30%的NSCLC患者在手术后5年内出现区域淋巴结复发。肺癌的区域淋巴结包括胸内(同侧或对侧肺内、肺门、纵隔)及双侧斜角肌和双侧锁骨上淋巴结，目前临床上关于NSCLC术后单纯区域淋巴结复发的最佳的治疗方式及预后影响因素的研究不多［2］，为了更进一步明确这类患者最佳治疗方式和科学评估该类患者的预后影响因素，本研究对143例手术后单纯区域淋巴结复发的NSCLC患者进行了回顾性分析。

1 资料和方法

1.1 研究对象

选取2000年—2009年本院手术后单纯区域淋巴结复发的NSCLC患者143例，所有患者均符合以下入组要求：⑴首次治疗为肺癌根治术加区域淋巴结清扫，未进行术前放疗或者化疗，术后病理检查切缘阴性；⑵术后定期随访，有完整的术后随访资料；⑶治疗失败原因主要为区域淋巴结复发，头颅MRI、骨骼ECT及腹、盆部B超或CT排除其他脏器远处转移。

1.2 区域淋巴结复发的诊断标准

诊断标准主要根据影像学检查(CT/MRI)结果：⑴淋巴结短径＞1 cm；⑵淋巴结内有坏死或周边强化明显；⑶多个淋巴结融合成团。

1.3 随访

将首次治疗时和复发时的临床、病理因素与复发后生存时间进行生存相关分析，复发后生存时间从诊断复发之日开始计算，至患者死亡或数据截尾时止。术后2年内每3个月随访1次，2～5年每半年随访1次，5年后每年随访1次；随访时主要结合患者主诉、体征进行胸部CT、头颅MRI、骨骼ECT及腹、盆部B超或CT等检查。随访截止时间2010年10月。首次治疗时临床、病理因素包括年龄、性别、T分期、N分期、原发肿瘤部位、吸烟史、术后辅助治疗情况和病理类型，复发时的临床、病理因素包括复发时的年龄、PS评分、体质量下降、手术至复发的间隔时间、淋巴结复发部位(肺内、肺门、纵隔vs锁骨上；同侧胸腔vs对侧胸腔)，转移淋巴结数目及转移后的治疗方式等。

1.4 统计学处理

数据分析采用SPSS 13.0软件，采用Kaplan-Meier法进行各组生存期的计算并绘制生存曲线，使用Log rank检验预后影响因素的单因素分析，将单因素分析后差异有统计学意义的参数引入Cox风险模型进行多因素分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 首次治疗时临床、病理特征

143例患者中男性110例，女性33例，男女性别比为3.3∶1；原发肿瘤位于右上肺30例，右中肺14例，右下肺37例，左上肺41例，左下肺21例；有吸烟史101例，无吸烟史42例；鳞癌84例，腺癌46例，不能分型的NSCLC 13例；T127例，T294例，T321例，T41例；N052例，N161例，N230例；术后辅助放疗1例，辅助化疗97例，辅助放化疗20例，25例未接受任何辅助治疗(表1)。

2.2 区域淋巴结复发时的临床、病理特征

复发时年龄＜65岁105例，＞65岁38例；PS评分0～1分75例，2～3分68例；体重下降超过5% 125例；手术至区域淋巴结复发间隔时间在1年以上者79例，1年以内者64例；转移部位局限于胸腔内119例，斜角肌、锁骨上转移24例；同侧胸腔转移126例，对侧胸腔转移17例；单个淋巴结转移69例，多发淋巴结转移74例；复发后单纯放疗27例，单纯化疗59例，放化疗联合治疗51例，支持对症治疗6例。

2.3 影响区域淋巴结复发后生存的单因素及多因素分析结果

初次治疗时患者的临床病理因素，如T分期、N分期、原发灶位置、吸烟史、术后辅助治疗和病理类型等与复发后生存无明显相关性，但性别与复发后生存相关，女性患者中位生存期为47个月，男性仅为21个月，2年生存率女性也明显高于男性，分别为59%和48.2%(P=0.022，表1)。

2.4 生存时间与临床资料的相关性结果

复发时患者年龄和体质量下降情况与复发后生存无明显相关性，但PS评分、手术至复发的间隔时间、复发部位、复发淋巴结数目及复发后治疗方式与生存相关，即复发时患者PS评分2～3分、手术至复发的间隔时间在1年以内、锁骨上或对侧胸腔淋巴结复发、复发淋巴结数目超过1个以及复发后未采取任何治疗的患者预后不良(表2)；将这7个差异有统计学意义的参数导入Cox比例风险模型进行多因素分析显示，患者性别、PS评分、手术至复发的间隔时间、对侧胸腔或锁骨上淋巴结复发及复发淋巴结数目是影响区域淋巴结复发后生存期的独立因素(表3)。

2.5 复发后治疗方式的选择

手术至复发间隔时间在1年以上的27例患者接受放化疗联合治疗，其中位生存期为62个月，2年生存率为84.8%；而单纯放疗或单纯化疗患者共33例，中位生存期为24个月，2年生存率为40.9%，放化疗联合治疗与单纯放疗或单纯化疗患者远期生存差异有统计学意义(P=0.004，图1)；53例手术后1年以内复发的患者接受单纯放疗或单纯化疗，中位生存期为21个月，2年生存率为30.2%；24例放化疗联合治疗，中位生存期为14个月，放化疗联合治疗与单纯放疗或单纯化疗生存期差异无明显统计学意义(P=0.929，图2)。

表 1 首次起病时临床病理因素与复发后生存率之间的关系Tab. 1 The relationship between clinicopathologic parameters of initial treatment and survival in NSCLC patients

3 讨 论

区域淋巴结转移是NSCLC的重要预后因素及预测因子［3-5］，手术后区域淋巴结复发是治疗失败的主要原因之一，Maeda等［6］对2 295例T1-4N0-3M0NSCLC患者进行中位随访55个月发现，616例患者发生治疗失败事件，其中204例(33.1%)患者区域淋巴结复发。Varlotto等［7］发现对于术后行辅助化疗的患者，区域淋巴结复发是最主要的失败原因，5年复发率为32%，而远处转移率为21%，肺门、支气管根部及纵隔淋巴结的复发约占局部复发人群50%左右，糖尿病、脉管受侵、化疗的使用都是区域淋巴结复发重要相关因素。目前对于NSCLC手术治疗失败后的治疗方式及预后相关因素的研究很少，Nakagawa等［8］报道局部及区域复发患者与远处转移患者比例约为1∶2，治疗失败时有无相关症状，颈部、纵隔淋巴结转移及肝脏转

移预示远期生存相对较差。Sugimura等［9］报道NSCLC中位治疗失败时间为11.5个月，复发后中位生存时间为8.1个月，初次复发时症状的有无，PS评分、复发间隔时间、手术后辅助放化疗以及失败的部位均是治疗失败后的预后相关因素。Willams等［10］报道PS评分高、初次失败时存在相关症状、肝脏转移、首次治疗时临床分期晚以及复发、转移灶数目多的患者预后不良，同时根据以上因素进行治疗失败风险评分，RS在8分以上者预后不佳。本研究单纯研究了区域淋巴结复发患者的复发后生存情况及相关因素分析，初次治疗时各临床病理因素与患者复发后生存情况无关，性别、复发时PS评分、复发间隔时间、同侧胸腔外淋巴结复发及复发淋巴结数目是影响NSCLC患者根治术后区域淋巴结复发生存期的独立因素。

表 2 疾病复发时临床病理因素与复发后生存率之间的关系Tab. 2 The relationship between clinicopathologic parameters of recurrence and survival in NSCLC patients

表 3 NSCLC术后淋巴结转移患者预后影响因素的Cox回归分析Tab. 3 Cox regression analysis of prognosis of patients with NSCLC after lymph node metastasis

关于区域淋巴结复发后治疗方式的选择目前仍无定论，Nakagawa等［8］研究中发现若复发或转移病灶位于单个脏器，患者一般情况允许，手术仍是最佳的治疗方式，对于不能耐受手术的患者，放化疗综合治疗方式或单纯放疗、化疗亦能使患者生存获益。Sugimura等［9］对研究中亦发现治疗失败后采用积极的治疗方式的患者生存时间远长于未进行任何治疗的患者。本研究发现，放化疗综合治疗能使复发间隔时间在1年以上的患者生存获益，而对1年以内出现区域淋巴结复发的患者放化疗联合治疗与单纯放疗或单纯化疗相比无生存优势。这可能与以下因素有关：⑴本研究中大部分患者均接受了手术后放疗、化疗等辅助治疗，复发间隔时间短者相对间隔时间1年以上者对放疗、化疗更存在抗拒，效果不佳；⑵复发间隔时间短者一般情况较差，无法耐受标准的放化疗联合治疗，造成放化疗的剂量强度偏低，而复发间隔时间在1年以上的患者一般情况较好，能充分耐受放化疗的联合治疗。

综上所述，NSCLC术后区域淋巴结复发是治疗失败的常见形式，复发时PS评分、复发间隔时间、同侧胸腔外淋巴结复发、复发淋巴结数目以及患者性别是影响NSCLC患者根治术后区域淋巴结复发生存期的独立因素；对于复发间隔时间1年以上者采用放化疗综合治疗方式能提高患者复发后生存率。

［1］JEMAL A, SIEGEL R, WARD E, et al. Cancer statistics, 2009［J］. CA Cancer J Clin, 2009, 59(4): 225-249.

［2］张雪艳, 黄艾弥, 白皓, 等. 培美曲塞单药或联合化疗治疗晚期复发性非小细胞肺癌68例分析［J］. 中国癌症杂志,2009, 19(2): 118-121.

［3］ZHENG H, HU X F, JIANG G N, et al. Define relative incomplete resection by highest mediastinal lymph node metastasis for non-small cell lung cancers: Rationale based on prognosis analysis ［J］. Lung Cancer, 2011, 72(3): 348-354.

［4］戴云, 龙浩, 林鹏, 等. 清扫淋巴结数和N1淋巴结阳性数与Ⅱ期非小细胞肺癌预后的关系［J］. 中华肿瘤杂志,2010, 32(6): 436-440.

［5］张连民, 张真发, 王长利. ⅢA-N2期非小细胞肺癌纵隔淋巴结跳跃式转移的临床和预后分析［J］.中华外科杂志,2010, 48(10): 780-783.

［6］MAEDA R, YOSHIDA J, ISHII G, et al. Prognostic impact of intratumoral vascular invasion in non-small cell lung cancer patients ［J］. Thorax, 2010, 65(12): 1092-1098.

［7］VARLOTTO J M, RECHT A, FLICKINGER J C, et al. Factors associated with local and distant recurrence and survival in patients with resected non-small cell lung cancer ［J］.Cancer, 2009, 115(5): 1059-1069.

［8］NAKAGAWA T, OKUMURA N, OHATA K, et al.Postrecurrence survival in patients with stage I non-small cell lung cancer ［J］. Eur J Cardiothorac Surg, 2008, 34(3):499-504.

［9］SUGIMURA H, NICHOLS F C, YANG P, et al. Survival after recurrent non-small cell lung cancer after complete pulmonary resection ［J］. Ann Thorac Surg, 2007, 83(2): 409-418.

［10］WILLIAMS B A, SUGIMURA H, ENDO C, et al. Predicting postrecurrence survival among completely resected non-small cell lung cancer patients ［J］. Ann Thorac Surg, 2006, 81(3):1021-1027.

Survival after regional lymph node recurrent of non-small cell lung cancer after complete pulmonary resection

DENG Qing-hua, SHENG Li-ming, LU Ke, LIU Peng(Department of Radiotherapy,Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou Zhejiang 310029, China)

Deng Qing-hua E-mail：dengqinghua69@163.com

Background and purpose：Postoperative regional lymph node recurrence is a major obstacle to achieve a cure and long-term survival in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC). This study aimed to investigate the prognostic factors and treatment choice for regional lymph node recurrence in NSCLC after resection.Methods：Patients with complete resection with systematic lymph node dissection for non-small cell lung cancer were selected. A total of 143 patients were retrospectively reviewed.Results：The recurrent site was ipsilateral thorax in 126 patients and the contralateral thorax in 17 patients. Chemoradiothrapy was performed in 51 patients, while radiotherapy in 27 patients, chemotherapy in 59 patients. Prognostic analysis of factors demonstrated that PS score,recurrence site, number of recurrent foci and time to recurrence were significant prognostic factors in both univariate and multivariate analysis. Median survival after recurrence was 62 months and 24 months in patients treated with chemoradiothrapy and single modality treatment in 64 patients with time to recurrence more than 1 year. There were statistically significant differences among these two groups (P＜0.05).Conclusion：High PS score, supraclavicular or contralateral thorax recurrence, multiple recurrent foci and time to recurrence less than 1 year were worse prognostic factors. Chemoradiotherapy for the patients with time to recurrence more than 1 year may prolong survival after recurrence.

Non-small cell lung cancer; Recurrence; Regional lymph node; Survival

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.06.009

R734.2

A

1007-3639(2011)06-0465-05

邓清华 E-mail:dengqinghua69@163.com

2011-03-07

2011-05-26）