非酒精性脂肪肝与生长激素相关性研究

胡晓燕 胡晓梅 马向华

近年来，随着人们生活方式和饮食结构改变，非酒精性脂肪肝(NAFLD)的发病率呈逐年上升的趋势。NAFLD与肥胖、血糖异常、血脂异常密切相关［1-2］。近来关于NAFLD与胰岛素抵抗相关性研究较多，但对NAFLD与生长激素(GH)的关系研究不多。本研究旨在探讨NAFLD与GH的关系。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年9月至2011年4月在我院内科住院及门诊的患者80例，根据B超和临床资料，按照是否患有NAFLD分为2组，NAFLD组38例，年龄50～70岁，平均(60.4±6.1)岁，其中男20例，女18例;非 NAFLD组 42例，年龄 50～71岁，平均(58.4±5.2)岁，其中男22例，女20例，2组间年龄及男女比例无统计学差异。

1.2 诊断标准 NAFLD诊断参照中华肝脏病学会2006年制定的非酒精性脂肪性肝病诊疗指南中的B超诊断标准［3］。B超诊断依据为:具备下列第(1)项及至少第(2)～(4)项中的一项者:(1)肝区近场回声弥漫性增强(强于肾脏和脾脏)，远场回声逐渐衰减;(2)肝内管道结构显示不清;(3)肝脏轻至中度肿大，边缘角圆钝;(4)彩色多普勒血流显象提示肝内彩色血流信号减少或不易显示，但肝内血管走向正常。排除标准:(1)男性每日饮用乙醇＞20g，女性每日饮用乙醇＞10g;(2)病毒性肝炎、自身免疫性肝病、肝脏恶性肿瘤、胆囊炎及胆石症患者;(3)存在可导致脂肪肝的全身性疾病:如糖尿病、甲状腺功能减退的患者，近期曾服用可引起谷氨酸氨基转移酶(ALT)和γ-谷氨酰转肽酶(GGT)升高的药物的患者。

1.3 方法 测量患者腰围(WC)、身高、体质量，计算体质量指数(BMI)，氧化酶法测定空腹血糖(FPG)，电化学发光法测定空腹胰岛素(Fins)(试剂盒由罗氏公司提供)，化学发光法测定GH、肝炎病毒标记物，免疫比浊法测定高敏C反应蛋白(hs-CRP)，酶法测定总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、ALT和GGT。计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×FIns/22.5，BMI= 体质量(kg)/身高(m)2。

1.4 统计学方法 采用SPSS 12.0软件包进行统计学分析，计量资料用均数±标准差(±s)表示，2组间比较采用独立样本t检验。计数资料比较应用卡方检验，相关分析采用Pearson相关分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组 GH、生化指标比较 NAFLD组的 BMI、WC、TG、FPG、FIns、HOMA-IR、ALT、GGT、hsCRP 均显著高于非NAFLD组(P＜0.05)，而GH、HDL-C显著低于非NAFLD组(P＜0.01)，NAFLD组TC、LDL-C高于非NAFLD组，但差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 NAFLD与GH、生化指标相关分析 NAFLD与BMI、WC、TG、FPG、FIns、HOMA-IR、ALT、GGT、hsCRP均呈显著正相关(P＜0.01)，与GH、HDL-C呈显著负相关(P＜0.01)，与TC及LDL-C无相关性。

3 讨论

自从Leevy在1962年报告中所描述的270例NAFLD患者，NAFLD已引起了极大关注［4］。目前认为NAFLD与肥胖、脂代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)、糖尿病有关，属于代谢综合征的肝脏表现［5］，有一些研究证实NAFLD是冠心病危险因素［6］。

目前对于NAFLD的发病机制尚未明确，但较为公认的机制为“二次打击学说”。初次打击主要为IR促使肝脏TG蓄积，导致肝细胞对内外源性损害因子的敏感性增强。炎症因子、游离脂肪酸(FFA)增多、肝细胞内TG氧化增多、内毒素等因素可通过诱导氧化应激导致脂质过氧化损伤，对肝脏实施第二次打击［7］。

表1 NAFLD组和非NAFLD组实验室资料比较(±s)

表1 NAFLD组和非NAFLD组实验室资料比较(±s)

注:与NAFLD组比较，＊＊P＜0.01

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本研究发现 NAFLD 组 BMI、WC、TG、FPG、FIns、HOMA-IR、ALT、GGT均显著高于非 NAFLD组(P＜0.01)，HDL-C显著低于非NAFLD组(P＜0.01)。IR是目前已知的NAFLD发病中最重要的一个环节。IR干预了脂质代谢特别是TG的形成过程。继而高胰岛素血症增加肝脏合成游离脂肪酸(FFA)，减少合成脂蛋白B100，导致TG在肝脏蓄积。NAFLD患者通常伴随ALT、AST和GGT升高。在肝酶中，ALT与肝脏脂肪堆积最密切相关，通常用于作为NAFLD的流行病学研究替代指标［8］。研究中还发现NAFLD组WC、BMI显著高于非NAFLD组(P＜0.01)，提示脂肪肝患者存在腹内脂肪堆积，腹型肥胖患者更容易发生脂肪肝，这可能由于腹内脂肪分解形成的FFA更容易通过门脉系统进入肝脏，作为底物合成TG形成脂肪肝［9］。

本研究还发现NAFLD组GH水平显著低于非NAFLD组(P＜0.01)，NAFLD与GH呈负相关。Hong等［10］研究发现垂体功能减退的患者有代谢症候群的特征，与对照组相比，垂体功能减退的患者脂肪肝的发病率显著高于对照组，在调整BMI后，脂肪肝的严重性与GH显著负相关。GH有明显的脂解作用，特别是对腹部脂肪［11］。以往的研究表明，内源性生长激素信号抑制可能干扰脂质代谢，诱发肝脂肪变性。低水平GH与脂肪肝密切相关。一些病例报道显示，基因重组GH治疗通过降低血清TG和胆固醇水平，增加高密度脂蛋白形成从而改善生长激素缺乏症患者脂肪肝［12］。Qin等［13］对小鼠研究发现，慢性外源性生长激素影响了若干肝信号分子的磷酸化，JAK2/STAT3信号通路的激活，可以减少脂肪沉积和肝纤维化，而对ERK1/2 MAPK的蛋白激酶通路的抑制作用可以改善大鼠脂肪性肝炎。而p38 MAPK磷酸化减少糖尿病肥胖小鼠高血糖和高胰岛素血症。同时，激活AMPK能抑制脂质合成，减少肝脏TG的积累，促进葡萄糖代谢，抑制肝脏糖异生。GH通过JAK2和p38 MAPK途径调节脂联素的表达和脂肪细胞及其受体。还有研究表明，GH水平低是男性患者脂肪肝的独立危险因素［14］，绝经前肥胖妇女 GH与肝内脂肪含量成反比［15］。

炎症反应在NAFLD的发生发展中起着促进作用，本研究显示，NAFLD组hsCRP水平显著高于非NAFLD组。hsCRP是近年来研究最多的慢性炎症因子。国外研究表明，hs CRP水平与NAFLD的发生、发展密切相关［16］。

综上所述，NAFLD与血脂紊乱、IR、GH水平密切相关，但NAFLD发病机制复杂，与GH孰因孰果尚不能确定，还需较多样本进一步研究。

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