阿法骨化醇对2型糖尿病肾病患者微炎症状态的影响

徐 鹏，张 骅

糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症，已经成为糖尿病和终末期肾病的主要死亡原因之一。近年来，越来越多的研究表明微炎症参与2型糖尿病 (T2DM)肾病的发生发展，改善患者的微炎症状态可以延缓糖尿病肾病的进展。本研究旨在观察阿法骨化醇对T2DM肾病患者微炎症状态的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2008年1月—2010年1月在我科住院及门诊治疗的T2DM肾病患者70例，均符合1999年WHO关于糖尿病的诊断标准，按照Mogenson糖尿病肾病分期均为Ⅲ期糖尿病肾病，24 h尿清蛋白排泄率 (UAER)为20～200μg/min，或24 h尿清蛋白定量为30～300 mg，血清肌酐 (SCr)水平在正常范围。入选标准:所有患者肝、肾功能正常，糖化血红蛋白 (HbA1c)＜7.0%，无发热、尿路感染，无明显心功能不全，观察前4周均无感染病史，无风湿、类风湿性关节炎病史，未使用糖皮质激素、他汀类药物以及血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，或已经停止使用他汀类药物以及ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂时间达4周以上。

将患者按照入院先后顺序编码，并按照随机数字表分为对照组 (35例)和观察组 (35例)。对照组患者中，男22例，女13例;年龄31～66岁，平均 (50.4±12.3)岁;糖尿病病程6～17年。观察组患者中，男21例，女14例;年龄30～69岁，平均 (51.2±13.1)岁;糖尿病病程5～18年。另选取同期在我院体检中心进行健康体检者20例为正常组，其中男12例，女8例;平均年龄 (50.9±13.1)岁。

1.2 方法 对照组和观察组患者均常规皮下注射诺和灵30R，早晚餐前使用，早餐前剂量为10～18 U，晚餐前6～14 U，必要时根据空腹及餐后血糖水平适当增减剂量，控制血糖在正常范围［空腹血糖 (FBS)≤7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≤10.0 mmol/L］，血压均控制在125/75 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)以下。对照组患者观察期间不使用他汀类药物、ACEI及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，使用钙通道阻滞剂及其他类降压药物将血压控制在正常范围。观察组患者在对照组治疗的基础上加用阿法骨化醇片0.5μg/d(立庆，0.25μg/片，重庆药友制药有限责任公司，国药准字H10950135)。治疗时间为12周。

1.3 观察指标 分别在治疗前及治疗结束时测定患者血清超敏C反应蛋白 (hs－CRP)、白介素 (IL) －6、肿瘤坏死因子α(TNF) －α、清蛋白 (ALB)、前清蛋白 (PA)、SCr、FBS，以及24 h尿蛋白定量。受检者均于清晨空腹采取上肢静脉血，当日完成上述全部检测。ALB、PA、FBS、SCr采用全自动生化分析仪检测。24 h尿蛋白定量采用磺基水杨酸法检测。血清hs－CRP采用免疫散射比浊法检测。IL－6和TNF－α采用免疫化学发光分析法检测，试剂均由迈新免疫生物技术公司提供，并严格按试剂盒详细说明操作。

此外，观察治疗期间有无严重不良反应。

1.4 统计学方法 采用SPSS 14.0软件进行统计分析，计量资料以 (x－±s)表示，各组资料经方差齐性检验后行单因素方差分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者血清SCr、FBS、24 h尿蛋白以及营养学指标的变化 行方差齐性检验3组内各检测指标总体方差为齐性。治疗前对照组和观察组患者的FBS、PA水平及UAER与正常组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后两组患者FBS、SCr、ALB水平与治疗前比较差异无统计学意义 (P＞0.05);对照组患者UAER及PA水平与治疗前比较，差异亦无统计学意义 (P＞0.05);观察组经阿法骨化醇治疗后UAER较治疗前显著降低，PA水平较治疗前显著升高，差异均有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后观察组患者UAER及PA水平与对照组比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 各组患者血清炎症标志物的变化 行方差齐性检验3组内各检测指标总体方差为齐性。治疗前T2DM肾病 (观察者、对照组)患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平均显著高于正常组，差异有统计学意义 (P＜0.05)。治疗后仅观察组患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平较治疗前显著下降(P＜0.05)，而对照组与治疗前比较无显著差异 (P＞0.05)。且治疗后观察组患者3个指标较对照组显著降低，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.3 不良反应 70例T2DM肾病患者观察期间未出现严重不良反应，无一例退出研究。

表1 各组受检者治疗前后各观察指标比较 (x－±s)Table 1 The comparison of all the indexes among three groups before and after treatment

3 讨论

微炎症状态是指患者没有全身或局部显性的临床感染征象，但是存在低水平、持续的炎症状态，表现为全身循环中炎性蛋白、炎症性细胞因子轻度升高，其实质是免疫性炎症［1］。近年来越来越多的研究表明T2DM是一种先天性免疫和低度慢性炎症性疾病［2－5］。患者正性炎症时相蛋白升高而负性炎症时相蛋白降低时，需要考虑存在微炎症状态。其中，正性炎症时相蛋白包括hs－CRP、IL－6、TNF－α、纤维蛋白原、铁蛋白等;负性炎症时相蛋白包括ALB、PA、转铁蛋白、瘦素等。本研究表明，T2DM患者血清hs－CRP、IL－6和TNF－α水平较健康者明显升高，与 Hu等［3］、Navarro等［4］研究结果一直，提示以上指标可以预测发生糖尿病的风险;另外，本研究中T2DM肾病患者PA显著低于正常者，说明T2DM肾病患者存在微炎症状态。

阿法骨化醇口服后，由肠道迅速被吸收到血液中，受肝脏微粒体的25羟化酶的作用，侧链的第25位被羟化，成为有活性的物质——1α，25－ (OH)2D3。维生素D不仅可以调节体内钙磷代谢紊乱，还能通过多种机制发挥对肾脏的保护作用，如:抑制系膜细胞及足细胞增殖，减少足细胞丢失以及肥大，通过抑制肾素生成，下调肾素－血管紧张素系统，降低慢性肾脏疾病蛋白尿等［6］。Fishbane等［7］研究发现，使用帕立骨化醇1μg/d治疗慢性肾脏病患者，6个月后患者的尿蛋白排泄较安慰剂组明显下降。这与本研究结果一致，即应用阿法骨化醇后，患者的hs－CRP、IL－6、TNF－α水平较常规药物治疗者显著降低。国外研究显示，抗原提呈细胞、激活的淋巴细胞和树突状细胞均表达维生素D受体 (vitamin D receptor，VDR)，1，25－(OH)2D3通过VDR的介导，作用于树突状细胞和T细胞，抑制致病性效应T细胞，诱导调节性T细胞，从而调控机体的免疫反应［8］。Fishbane等［7］也发现维生素D治疗慢性肾脏病患者，可抑制T细胞的增殖与活化，减少细胞因子 (IL－2、γ干扰素、TNF－α)及转化生长因子 (TGF) －β的产生，抑制粒细胞巨噬细胞集落刺激因子及树突状细胞的生长，提示1，25－(OH)2D3可以减轻慢性肾脏病患者的慢性微炎症状态。

综上所述，T2DM肾病患者存在微炎症状态，阿法骨化醇可显著降低T2DM肾病患者的蛋白尿，改善营养状态，其机制可能与改善患者的微炎症状态有关，但其长期疗效及具体作用机制还有待更进一步探讨。

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6 Tian J，Liu Y，Williams L A，et al.Potential role of active vitamin D in retarding the progression of chronic kidney disease［J］．NephrolDial Transplant，2007，22(2):321 －328.

7 Fishbane S，Chittineni H，Packman M，et al.Oral paricalcitol in the treatment of patientswith CKD and proteinuria:a randomized trial［J］．Am JKidney Dis，2009，54(4):647 －652.

8 Adorini L，Giarratana N，Penna G.Pharmacological induction of tolerogenic dendritic cells and regulatory T cells ［J］．Semin Immunol，2004，16(2):127－134.