不同程度糖尿病足溃疡风险患者血浆胰岛素样生长因子1水平的变化及意义

王晓丽，常向云，孙 侃

糖尿病神经病变 (diabetic peripheral neuropathy，DPN)是最常见的糖尿病慢性并发症，据报道，DPN发生率为25%～90%［1］，是导致糖尿病足溃疡的重要原因，目前尚无有效的治疗方法。胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor－l，IGF－1)是一种主要由肝细胞生成和分泌的单链多肽，IGF－1与其特异性受体结合可刺激成神经细胞有丝分裂，促进各类神经元的分化，并对神经胶质细胞的生存和修复有重要作用。研究发现，IGF－1水平的降低可能是糖尿病周围神经病变发病及糖尿病足溃疡风险增加的重要原因［2］。本研究探讨不同程度糖尿病足溃疡风险患者血浆IFG－1水平的变化及其意义，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2009年4月—2010年4月石河子大学医学院第一附属医院内分泌科住院的2型糖尿病患者126例为研究对象，其中男68例，女58例;年龄40～72岁。糖尿病诊断按照世界卫生组织(WHO)1999年公布的2型糖尿病诊断标准。入选对象进行下肢震动感觉阈值 (VPT)检测，将患者分成4组，即双足VPT≤10 V为无风险组 (DM1组)39例，VPT 11～15 V为轻度风险组 (DM2组)30例，VPT 16～24 V为中度风险组 (DM3组)32例，VPT≥25 V为高度风险组(DM4组)25例。另选年龄、性别相匹配在我院体检的正常人20名作为正常对照组 (NC组)，其中男12例，女8例。所有入选对象无严重心、肝、肾等疾病，未合并其他严重神经病变，糖尿病患者无糖尿病急性并发症。

1.2 方法

1.2.1 实验室检查 抽取空腹静脉血3 ml，测空腹血糖(FPG)、三酰甘油 (TG)、总胆固醇 (TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白 (HDL)，采指尖末梢血测糖化血红蛋白 (HbA1c)，留取24 h尿标本，进行24 h尿微量清蛋白定量。

1.2.2 VPT检测 患者休息10 min，采取静坐或平卧位于检查床上，在安静、放松的状态下接受检查，检查过程中被检者不能看到测试的部位。所有检查由同一操作者使用相同仪器完成。使用美国Bio2 Thesiometer感觉定量检查仪，将感觉定量检查仪头垂直接触足部非检查部位，并旋动控制钮，将振动大小从0逐渐调到最大值，使患者能正确体验振动感觉后再将振动头垂直接触一侧大拇趾背，再次旋动控制钮，将振动大小从0逐渐缓慢调大，并让患者注意力集中到测量处，当其第一次感觉到振动时立即告知检查者，此时检查者从振动数值读数表读取数值再连续重复上述操作两次，取3次数值的平均值作为VPT值。

1.2.3 IGF－1的测定 抽取空腹静脉血3 ml，3 000 r/min，离心10 min，取上清液备用，用放射免疫法测定IGF－1，试剂盒购自北京华英生物科技研究所 (美国Diagnostic System Laboratories进口分装)，参考范围为 (180.5±40.2)μg/L。

1.3 统计学方法 采用SPSS统计软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验;计量资料采用 (x－±s)表示，采用t检验;各因素间的相关关系采用Pearson相关分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组间一般临床资料比较 各糖尿病组与NC组比较，年龄、性别构成、吸烟人数、收缩压、舒张压、TG、TC、LDL差异均无统计学意义 (P＞0.05);糖尿病各组FBG明显高于NC组，差异有统计学意义 (P＜0.05);DM1组、DM4组HDL明显低于NC组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，DM2组、DM3组HDL值与NC组比较差异无统计学意义 (P＞0.05);DM1组HbA1c明显低于DM4组，差异有统计学意义(P＜0.05)，与DM2组、DM3组比较差异无统计学意义 (P＞0.05);DM2组、DM3组、DM4组24 h尿蛋白定量均明显高于NC组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，DM1组与NC组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，DM4组24 h尿蛋白定量明显高于DM1组和DM2组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，与DM3组比较差异无统计学意义 (P＞0.05，见表1)。

表1 各组一般临床资料比较Table 1 Comparison of clinic data in each groups

2.2 各组VPT值及血浆IGF－1水平比较 各糖尿病组VPT值均明显高于NC组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，DM4组VPT值明显高于DM1组、DM2组和DM3组，差异有统计学意义 (P＜0.05);DM2组、DM3组、DM4组IGF－1水平均明显低于NC组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，DM1组IGF－1水平与 NC组比较差异无统计学意义 (P＞0.05)，DM4组IGF－1水平明显低于DM1组和DM2组，差异有统计学意义 (P＜0.05)，DM4与DM3组比较差异无统计学意义(P＞0.05，见表2)。

2.3 IGF－1相关性分析 血浆IGF－1水平与病程、HbA1c、24 h尿蛋白定量呈负相关 (P＜0.05)，与收缩压、舒张压、年龄、TG、HDL、LDL、FBG均无明显相关性 (P＞0.05，见表3)。

表2 各组VPT值及血浆IGF－1水平比较 (x－±s)Table 2 Comparison of VPT and serum IGF－1 in each groups

表3 IGF－1与各临床指标相关性分析Table 3 Analysis of correlation between IGF－1 and clinical data

3 讨论

糖尿病足溃疡是糖尿病常见慢性并发症之一，严重影响着患者的生存质量。糖尿病周围神经病变是糖尿病足最重要的发病基础。震动感觉检查是糖尿病患者神经并发症评判的重要指标，能够很好地预测糖尿病足溃疡发生的风险［3］。研究发现，VPT＞25 V的患者，其溃疡发生的风险是其他患者的8倍［4］。早期发现糖尿病周围神经病变、加强血糖控制及足部护理可显著降低足溃疡和截肢的发生。然而DPN多起病隐袭，患者开始无自觉症状，待其临床症状出现，周围神经已出现不可逆的病理改变，给早期诊断和治疗带来很大困难。近年来，各种细胞因子在高血糖状态下的不同反应与糖尿病周围神经病变及糖尿病足溃疡的关系引起人们的注意。

IGF－1是一种主要由肝细胞生成和分泌的单链多肽，它与特异性IGF－1受体结合后可刺激母细胞有丝分裂，促进各类神经元的分化，并对神经胶质细胞的生存和修复有重要作用。有研究证实，在糖尿病早期IGF－1的水平及作用降低，神经组织的IGF－1基因表达减少，并在不改变血糖的情况下，IGF－1能改善其神经修复能力及神经传导速度，提示IGF－1可能在糖尿病神经病变发病中有一定作用［5］。本研究结果显示，糖尿病患者血浆IGF－1水平明显低于正常对照者，而糖尿病足溃疡高风险患者IGF－1水平低于无风险和低风险患者，即随着糖尿病足溃疡风险的升高，血浆IGF－1水平逐渐下降，说明血浆IGF－1水平的变化与糖尿病足溃疡的发生发展有密切关系。长期高血糖的内环境一方面可通过一系列途径造成神经元正常生理再生障碍和病理损伤，即糖尿病周围神经病变的形成;另一方面可能通过抑制IGF－1的生成和释放，影响神经元的生存和损伤后修复过程。本研究发现，血浆IGF－1水平与糖尿病病程、HbA1c呈负相关，进一步证实长期高血糖环境可能对IFG－1有一定的抑制作用。人IGF－1在循环中约99%与胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP)结合，国外有研究报道，高水平的IGFBP－1可下调IGF－1表达，而IGFBP－1受胰岛素水平调节，当胰岛素缺乏时，血糖升高，IGFBP－1水平升高，IGF－1表达降低［6］，糖尿病患者存在绝对或相对胰岛素缺乏，可能是造成IGF－1表达降低的原因之一。

本研究结果显示，糖尿病患者血浆IGF－1水平降低与糖尿病足溃疡风险显著相关，提示血浆IGF－1水平降低可能参与了糖尿病周围神经病变，进而参与糖尿病足溃疡的发生、发展。能否将IGF－1制剂应用于临床治疗糖尿病周围神经病变及糖尿病足溃疡有待进一步深入研究。

1 Llewelyn JG.The diabetic neuropathies:types，diagnosis and management［J］．JNeurol Neurosurg Psychiatry，2003，74(Suppl 2):ⅱ15－ⅱ19.

2 汤学夫，孙劲松，李红辉，等.血清IGF－1和VEGF水平与糖尿病足关系的研究［J］．中国优生与遗传杂志，2006，14(5):22－23.

3 Adam PG，Andrew JM.Vibration perception threshold a valuable assessment dysfunction in people with diabetes［J］．Diabetes Metab Ras Rev，2006，22:411－419.

4 Young MJ，Breddy JL，Veves A，et al．The prediction of diabetic neuropathic foot ulceration using vibration perception thresholds.A prospective study［J］．Diabetes Care，1994，17(6):557－560.

5 黄召谊，邹欣，王开富.电针对糖尿病大鼠坐骨神经NGFmRNA和IGF21mRNA表达的影响［J］．中西医结合研究，2010，2(2):57－60.

6 Lars K，Eva M，Valdemar G，et al．Peripheral sensory neuropathy associateswithmicro－ormacroangiopathy［J］．Diabetes Care，2009，2(32):317－321.