帕金森氏综合症发病机理的探讨

冯炜玮 陈志伟*

（山东理工大学生命科学学院，山东 淄博 255049）

帕金森氏综合症（Parkinson’s disease, PD）是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统退行性疾病，一般在50～65岁开始发病，发病率随年龄增长而逐渐增加，60岁发病率约为1‰，70岁发病率达3‰～5‰，我国目前大概有170多万人患有这种疾病。资料显示，帕金森氏病发病人群中男性稍高于女性，迄今为止对本病的治疗均为对症治疗，尚无根治方法可以使变性的神经细胞恢复。该病主要症状为运动减少、肌张力强直和震颤；以中脑黑质致密区多巴胺能神经元进行性缺失并伴有Lewy小体生成为主要病理特征[1]。其可能的诱发因素有蛋白构象的改变、遗传基因、环境、个别金属元素等，以下将对这几种致病因素进行具体阐述。

1 蛋白构象的改变

近年来，随着分子生物学及分子遗传学的发展，构象病的概念已被广泛用来描述与蛋白质构象相关的疾病。研究发现，蛋白质分子的氨基酸序列虽不改变，但其空间结构或构象的改变也能引起疾病[2]。同时，越来越多的研究表明，一些遗传性疾病是由于基因突变导致了蛋白质的错误折叠，这些突变并不直接影响蛋白质的功能结构域，但由于蛋白质的错误折叠干扰了其正确运输，形成对细胞有毒性作用的聚积物。这类由于组织中特定蛋白质承受空间结构或构象变化(即蛋白质的错误折叠)，进而产生沉淀所引起的疾病称为蛋白质构象病( protein conform ational disease)[3]。

具有完整一级结构的多肽或蛋白质，只有当其折叠形成正确的三维空间结构才可能具有正常的生物学功能。一旦蛋白质形成了错误的空间结构，将丧失其生物学功能,还会引起相关疾病。迄今已发现20多种蛋白质的错误折叠相关的疾病。诸如目前比较复杂的神经退行性疾病：阿尔茨海默病( Alzheimer’s disease, AD)、帕金森病( Parkinson’s disease, PD)、亨廷顿舞蹈病( Huntington’s disease,HD)、家族性肌萎缩侧索硬化症( familial amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。

2 遗传基因

目前，研究已发现PARK 1210等10个染色体定位以孟德尔遗传方式与PD连锁，其中5个涉及常染色体显性(autosomaldom-inant, AD)遗传，4个以常染色体隐性(autosomal recessive, AR)遗传方式传递，1个可能属于晚发性散发PD在这些染色体定位中有4个基因已被克隆：α-synuclein基因、parkin基因、DJ21基因和UCH2L1基因[4-5]。例如：α-synuclein基因(PARK1)α-synuclein基因是在一个意大利裔美国大家系中被首先发现的，属AD遗传。连锁分析发现，致病基因定位于q22-q23染色体上，编码α-synuclein基因的3号外显子有突变，此错义突变导致53位的丙氨酸被苏氨酸替代(A53T)。随后，又相继发现A30P，E46K突变。但是这些点突变只在很少一部分常染色体显性遗传性PD患者中发生，这些患者与散发性PD的症状相似，只是发病年龄更早，进展更快，伴有非典型临床症状[6]。α-synuclein基因编码一种突触前蛋白即α-synuclein蛋白，它在大脑中广泛表达，目前其生理功能还不完全明确。正常的α-synuclein蛋白代谢障碍可能导致大量α-synuclein蛋白聚集形成Lewy小体，这可能是散发性PD的主要原因。α-synuclein基因突变能促进α-synuclein蛋白初原纤维的形成，而α-synuclein蛋白初原纤维对神经元有毒性作用。体外实验表明，α-synuclein蛋白初原纤维像某些打孔细菌毒素一样能在细胞膜上形成小孔而使得突触膜的渗透性增加，从而干扰多巴胺的储存；同时还可以损伤线粒体膜，导致跨膜电势的扩散和凋亡前因子的释放，促进神经细胞凋亡[7-8]。

3 环境因素

环境因素导致PD发病学说起源于1983年。当时美国一群年轻人在吸食毒品后出现了严重的不可逆性PD样综合征，包括运动迟缓和肌僵硬，并且左旋多巴对其有很好的疗效。对他们吸食的合成毒品进行检测发现内含有1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶( 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahy2dropyridine,MPTP)，同时应用MPTP在其它灵长类动物也诱导出PD样症状。MPTP能通过血脑屏障而被多巴胺能神经元摄取，通过单胺氧化酶(主要为单胺氧化酶B)转化为甲基-苯基吡啶离子(MPP+)，后者可直接被多巴胺能神经元膜上的单胺转运体摄取进入胞内，然后进入线粒体,特异性的与复合物Ⅰ结合并抑制其活性，进一步抑制ATP合成，最终使多巴胺能神经元变性死亡[9]。

4 锰金属

锰是机体必需的微量金属元素之一，是精氨酸酶、丙氨酸梭化酶、多聚酶和超氧化物歧化酶等代谢酶的组成部分，是竣化酶、磷酸化酶、醛缩酶、磷酸葡萄糖变位酶、异柠檬酸脱氢酶及胆碱脂酶的激动剂，参与许多生物化学反应。慢性锰中毒[10]可损伤中枢神经系统，基底节纹状体苍白球丘脑等尤为明显，过多的锰可抑制神经末梢突触释放神经递质，破坏突触传递功能。锰还能影响多巴胺、乙酞胆碱、组织胺、去甲肾上腺素和一经色胺等中枢神经递质的作用和代谢。因为锰中毒时多巴胺的前体酪氨酸减少，酪氨酸轻化酶和多巴胺脱梭酶受到抑制，而酪氨酸经化酶是合成多巴胺的限速酶，因此使多巴胺的主要合成环节发生障碍，从而使脑内多巴胺下降，导致帕金森病。

锰中毒主要损害苍白球（尤其是内部），表现为神经细胞缺失和星型胶质细胞增生，纹状体也出现类似变化，但程度较轻。星型胶质细胞代谢产生的一氧化氮可能对苍白球和纹状体中间神经元产生进一步的损害[11]。黑质致密部轻微损害，卢氏小体缺失，对尾核、壳核、丘脑下核的影响范围较小，这种病理学表现得到实验性灵长类动物锰中毒的证实。PD则主要表现为黑质致密部DA神经元和卢氏小体变性，苍白球未受累及，这是帕金森综合征与PD鉴别诊断的重要依据之一[12]。

5 线粒体功能

线粒体存在于所有的细胞中，是细胞供能的主要细胞器，其氧化磷酸化体系位于线粒体内膜上，由五个复合物组成（复合物Ⅰ～Ⅴ）。自从发现MPTP的代谢产物MPP+能够抑制线粒体呼吸链复合物Ⅰ，线粒体功能障碍便一直是PD发病机制中的研究热点。尸检发现，散发性PD患者的黑质致密部存在脂类、蛋白质和DNA的氧化损伤以及线粒体呼吸链中的复合体Ⅰ活性下降；黑质区细胞谷胱甘肽，还原型谷胱甘肽，谷胱甘肽过氧化氢酶和过氧化氢酶水平的降低，线粒体内氧化型谷胱甘肽水平的升高。应用MPTP和Rotenone建立的PD细胞模型的研究发现，活性氧( reactiveoxygen species, ROS )水平升高，脂质过氧化，进行性谷胱甘肽缺失，线粒体去极化，细胞色素C释放增加，激活caspase-3，最终细胞凋亡；另外，MPTP和Rotenone还可以增加α-synuclein蛋白的含量，这也与氧化应激密切相关[13,14]。因此有学者认为[15]，PD患者黑质区细胞脂质过氧化、蛋白质以及DNA损伤均是由于线粒体功能障碍，氧化应激所致。

帕金森氏症作为一种复杂的神经退行性疾病，其致病机理是相当复杂的。除上述致病因素之外，还有免疫学异常，氧自由基，细胞凋亡[16]等。

尽管我们能够不断探索和发现PD疾病的致病机理，但对于每一个病患个体来说，其机理又是错综复杂。例如职业，生存环境，饮食规律，健康状况等都不会相同，而进行治疗的话，又要考虑药物与治疗方法的可行性。所以，基于这些情况，PD疾病的研究与治疗仍将会面临许多问题和挑战。

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