培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究进展

张冠中,焦顺昌

(解放军总医院,北京 100853)

培美曲塞是一种多靶点抗叶酸代谢细胞毒药物,对胸苷酸合成酶等叶酸代谢依赖酶有显著的抑制作用,因其有效性和良好耐受性被批准单药用于非小细胞肺癌的二线治疗。目前培美曲塞联合顺铂一线治疗及培美曲塞单药维持治疗非鳞状细胞非小细胞肺癌亦获准应用。现就培美曲塞治疗非小细胞肺癌的研究进展综述如下。

1 作用机制及药理学特点

培美曲塞是一种抗叶酸代谢物,通过还原型叶酸载体、α叶酸受体及双质子叶酸载体进入细胞内[1],由叶酸聚谷氨酸合酶(FPGS)催化快速生成聚谷氨酸培美曲塞,其与单体相比具有更好的稳定性及对于靶酶的亲和力[2]。培美曲塞的主要作用机制是抑制胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核苷酸转甲酰酶(GARFT),干扰胸腺嘧啶和嘌呤的合成,进而达到抑制肿瘤细胞生长的目的[3]。近来研究显示,氨基咪唑甲酰胺核苷酸转甲酰酶(AICARFT)亦是培美曲塞的靶酶之一[4]。

培美曲塞通过对上述靶酶的抑制诱导细胞周期同步化于 S期从而诱导细胞凋亡,增强其他化疗药物的抗肿瘤活性,培美曲塞与顺铂、卡铂、奥沙利铂、吉西他宾等化疗药物联合有促进和相加作用。培美曲塞亦可为放疗增敏。序贯给予培美曲塞和靶向药物厄罗替尼可见相互促进作用。研究发现叶酸及维生素 B12缺乏患者的血液学毒性发生率较高,因此推荐应用培美曲塞时常规补充叶酸及维生素 B12治疗。血浆高半胱氨酸及甲基丙二酸水平升高可反映叶酸及维生素 B12的缺乏,常可作为严重血液学毒性发生的预测指标。临床试验证实常规补充叶酸及维生素B12降低了培美曲塞的血液学毒性发生率,并且不影响其治疗效果[5]。

培美曲塞的中位半衰期为3.1 h,24 h内78%的药物以原型由尿排出。血清转氨酶、肌酐清除率和叶酸缺乏会影响培美曲塞的清除;联合铂类药物、口服叶酸或肌注维生素B12不影响培美曲塞代谢。

2 临床应用

2.1 单药应用 Gridelli等的Ⅱ期临床试验研究了单药培美曲塞一线治疗非小细胞肺癌疗效及不良反应,在这个试验中患者的反应率(ORR)、疾病进展时间(TTP)、无进展生存时间(PFS)、总生存时间(OS)及1 a生存率分别为4.5%、4.5个月、3.3个月、4.7个月和 28.5%,血液毒性和非血液学毒性均较温和。可见单药培美曲塞一线治疗非小细胞肺癌有一定疗效,不良反应温和,适合老年及不能耐受铂类联合化疗的患者[6]。

在部分Ⅱ期临床试验的基础上[7],Hanna等设计了一个培美曲塞与多西他塞对比二线治疗非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验。结果显示,培美曲塞与多西他塞的疗效相似,中位OS均约9.0个月,反应率和 1 a生存率均为9%和 30%。COX多因素回归分析显示,行为状态评分(PS)为0～1分、临床分期为Ⅲ期及与一线治疗相隔时间 ＞3个月更能从培美曲塞治疗中获益。横截面研究显示,无论是在培美曲塞组还是多西他塞组一线应用吉西他宾联合铂类化疗的患者较应用其他方案化疗者有更佳的总生存获益[8]。在安全性方面,培美曲塞的血液学毒性包括粒缺性发热的发生率更低,培美曲塞组和多西他塞组 3/4度中性粒细胞减少的发生率分别为5.3%和40.2%,粒缺性发热发生率分别为1.9%和12.7%。培美曲塞组脱发发生率显著低于多西他塞组,分别为 6%和 38%。后期的亚组分析显示,对于非鳞状细胞癌患者培美曲塞比多西他塞有更好的生存获益,中位 OS分别为9.3个月和 8.0个月;而鳞状细胞癌患者情况相反,两组的中位OS分别为6.2个月和7.4个月。

Ciuleanu等[9]的Ⅲ期临床试验研究了培美曲塞单药在维持治疗中的作用。试验对 4周期含铂方案化疗后无进展的非小细胞肺癌患者随机给予培美曲塞或安慰剂维持治疗。结果显示培美曲塞组与安慰剂组相比有更好的疗效,两组的PFS分别为 4.3个月和 2.6个月,OS分别为 13.4个月和10.6个月,ORR分别为 49.1%和28.9%。药物相关的 3/4度毒性反应发生率虽然在培美曲塞组高于安慰剂组(16%和4%),但可耐受,没有化疗相关性死亡发生。亚临床分析显示,对于非鳞状细胞癌患者培美曲塞组的PFS和OS显著长于安慰剂组,两组的PFS分别为4.4个月和1.8个月,OS分别为 15.5个月和 10.3个月。但对于鳞状细胞癌培美曲塞组与安慰剂组的PFS和OS结果相反,两组的PFS分别为2.4个月和2.5个月,OS分别为9.9个月和10.8个月。基于上述试验,美国FDA批准培美曲塞单药用于非鳞状细胞非小细胞肺癌的维持治疗。

2.2 与铂类及其他化疗药物联合应用 一项随机开放Ⅲ期临床试验观察了培美曲塞联合顺铂对比吉西他宾联合顺铂一线治疗非小细胞肺癌的疗效和不良反应。结果显示两组疗效无显著差异,培美曲塞联合顺铂组与吉西他宾联合顺铂组的OS均为10.3个月,PFS分别为4.8个月和5.1个月, 1 a生存率分别为43.5%和41.9%,ORR分别为30.6%和28.2%。在不良反应方面两组的耐受性均较好,但除恶心外培美曲塞联合顺铂组不良反应发生率显著低于吉西他宾联合顺铂组。亚组分析显示,培美曲塞联合顺铂组与吉西他宾联合顺铂组相比在腺癌和大细胞癌中 OS显著延长,腺癌分别为 12.6个月和 10.9个月,大细胞癌分别为 10.4个月和6.7个月。而在鳞状细胞癌中结果相反,两组的OS分别为9.4个月和 10.8个月。鉴于此试验及其亚组分析的结果,培美曲塞联合顺铂被批准应用于非鳞状细胞非小细胞肺癌的一线治疗[10]。

2009年ASCO报道了一项培美曲塞联合顺铂对比培美曲塞联合卡铂辅助治疗非小细胞癌的临床试验。结果培美曲塞联合顺铂及培美曲塞联合卡铂较其他辅助化疗方案有更好耐受性。两组治疗 3/4度毒性反应发生率均较低,但有关疗效的结果尚在观察中。正在进行的ECOG E1505是关于贝伐单抗加化疗进行辅助治疗的临床研究,培美曲塞联合顺铂是非鳞状细胞癌辅助化疗的备选方案之一。一项研究培美曲塞联合顺铂对比长春瑞宾联合顺铂辅助治疗非小细胞肺癌的多中心Ⅱ期临床试验目前正在进行,预计 2013年将得到结果。总之,目前关于培美曲塞联合铂类在非小细胞肺癌辅助治疗中的应用还缺乏有力的循证医学数据。

最近一项Meta分析显示,培美曲塞联合吉西他宾一线治疗进展期非小细胞肺癌有效且耐受性好。一项Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示了培美曲塞联合长春瑞宾治疗非小细胞肺癌的疗效及安全性。

2.3 与放疗及分子靶向治疗联合应用 Ⅰ期临床试验显示培美曲塞加铂类联合放疗疗效显著,患者耐受性良好。一项Ⅱ期临床试验报道了培美曲塞加卡铂联合放疗治疗非小细胞肺癌患者的不良反应,约 1/3患者出现中性粒细胞减少和血小板减少,同时伴有食管炎、恶心呕吐和疲乏无力。目前,研究培美曲塞加顺铂联合放疗序贯培美曲塞巩固治疗的Ⅲ期临床试验(NCT00686959)正在进行中。目前培美曲塞联合分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的研究主要停留在Ⅰ、Ⅱ期临床试验阶段,这些试验包括培美曲塞联合贝伐单抗、西妥昔单抗、厄罗替尼、吉非替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。初步研究结果显示联合应用有良好耐受性和抗瘤活性,但其临床应用价值尚需大型Ⅲ期临床试验证实[11]。

3 展望

临床研究显示培美曲塞对于非鳞状细胞非小细胞肺癌的疗效明显好于鳞状细胞癌。Ceppi等发现非鳞状细胞非小细胞肺癌TS的表达水平明显低于鳞状细胞癌,TS可作为培美曲塞疗效预测的分子指标之一。Hanauske等[12]研究发现低水平表达TS、GARFT、DHFR和MRP4的恶性肿瘤对培美曲塞更加敏感。分子指标与化疗敏感性相关性的研究将进一步促进个体化治疗的发展,且将为开辟培美曲塞新的治疗领域提供依据。部分临床前试验显示不同作用机制的药物联合可能有相互促进的作用机制,而给药顺序的不同常表现出不同治疗效果,此将为未来临床试验设计提供依据。

[1]Zhao R,Qiu A,Tsai E,et al.The proton-coupled folale transporter：impact on pemetrexed transport and on antifolatesactivities compared with the reduced folate carrier[J].Mol Pharm,2008,74(3)：854-862.

[2]Baldwin CM,Perry CM.Pemetrexed：a review of its use in the management of advanced non-squamous non-small cell lung cancer[J]. Drugs,2009,69(16)：2279-2302.

[3]Chattoopadhyay S,Moran RG,Goldman ID.Pemetrexed：biochemical and cellular pharmacologymechanismsand c linical applications[J]. Mol Cancer,2007,6(2)：404-417.

[4]RacanelliAC,RothbartSB,Heyer CL,etal.Therapeuticsby cytotoxic metabolite accumulation：pemetrexed causes ZMP accumulation-AMPK activation and mammalian targetor rapamycin inhibition[J]. Cancer Res,2009,69(13)：5467-5474.

[5]Latz JE,Karlsson MO,Rusthoven JJ,et al.A sem imechanistic-physiologic population Pharmacokinetic/pharmacodynamicmodel for neutropenia following pemetrexed therapy[J].Cancer Chemother Pharmacol,2006,57(4)：412-426.

[6]Gridelli C,Kaukel E,Gregorc V,et al.Single-agent pemetrexed or sequential pemetrexed/gemcitabine as front-line treatment of advanced non-small cell lung cancer in elderly patientsor patients ineligible for platinum-based chemotherapy：a multicenterrandomizedphaseⅡtrial[J].JThorac Oncol,2007,2(3)：221-229.

[7]Tucker S.The role of pemetrexed in second-line chemotherapy for advanced non-small cell lung cancer[J].Curr Drug Targets,2010, 11(1)：58-60.

[8]Scagliotti G,Hanna N,Fossella F,et al.The differential efficacy of pemetrexed according to NSCLC histology：a review of two PhaseⅢstudies[J].Oncologist,2009,14(3)：253-263.

[9]Ciuleanu T,Brodowicz T,ZielinskiC,et al.Maintenance pemetrexed plusbest supportive care versus placebo plusbest supportive care for non-small-cell lung cancer：a randomiseddouble-blindphase 3 study [J].Lancet,2009,374(9699)：1432-1440.

[10]ScagliottiGV,Parikh P,von Pawel J,et al.PhaseⅢstudy comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patientswith advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].JClin Oncol,2008,26(21)：3543-3551.

[11]Konopa K,Jassem J.The role of pemetrexed combined with targeted agents for non-small cell lung cancer[J].Curr Drug Targets, 2010,11(1)：2-11.

[12]Hanauske AR,Eismann U,Oberschmidt O,et al.In vitro chemosensitivity of freshly explanted tumor cells topemetrexed is correlated with target gene expression[J].Invest New Drugs,2007,25(5)：417-423.