中药注射剂制备使用存在的问题及对策

赵 勇，王晓荣

中药注射剂伴随着中药的不断发展而发展。它是以中医药理论为指导，采用现代制剂技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效成分制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。从1940年生产出第一个品种，中药注射液已经有70多年的历史，被广泛应用于各种疾病的治疗当中，主要应用在心脑血管疾病治疗、抗肿瘤、呼吸系统疾病治疗等领域[1]。成为现代中药剂型的重要发展方向之一，是我国制药产业进军国际市场的潜在优势项目。近年来，中药注射剂产品已经覆盖了全国21个省市的1 400多家医院，使用普及率较高，随着使用日趋广泛，规模不断扩大，临床出现的问题也越来越多，中药注射剂的发展也遇到了一些困难，争论越来越多。本文针对中药注射剂存在问题，探讨解决对策，以期对我国中药注射剂的研制、发展有所启发。

1 问 题

1.1 临床安全性尚未引起足够重视 中药成分相当复杂，发挥疗效作用的有效成分和产生不良反应的有害成分难以确定，近年来，接连发生的中药注射液不良反应事件，让一些人对中药注射液的安全性产生了怀疑。特别是鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液的停用，使人们更加担心中药注射液安全性。中医治病讲究辨证施治，临床医师不能正确规范地使用中药注射液。企业不能规范药品说明书，也易导致不良反应的发生。临床医护人员的素质高低对中药注射剂的科学合理使用也格外重要。经临床对复方丹参注射液、鱼腥草注射液、双黄连注射液等5种中药注射液不良反应进行观察，发现使用当中的一些误区是导致不良反应发生的原因。静脉中药注射剂的不良反应，比肌肉注射的高出9倍。由于中药成分复杂，提纯工艺有待提高，某些中药注射剂性质不稳定，在贮藏过程中会产生浑浊甚至沉淀。医护人员在取药时，如不注意观察，立即给患者输入，极易引起有害反应。因此，如何解决中药注射剂的安全性，是摆在中药注射剂发展中即紧迫又重要的现实问题。中药注射液在工艺稳定性、质量的均一性上还缺乏一个可靠的质量控制方法。2007-12-06国家食品药品监督管理局即颁布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。使中药注射液制备工艺落后、质量标准欠缺、临床疗效不确定等问题虽然有了很大程度的解决。但由于我国中药制剂是以古方、验方、秘方为基础，缺乏有据可查的科学的制备工艺、质量标准。近年来，为了急于解决这一问题，采用了西药研制的方法研制中药，这种思路对以中医理论为基础、自成体系的中药是否适用值得认真思考。

1.2 中药注射剂审批制度有待完善 目前我国已有的中药注射剂批准文号较多。其中1/2以上的品种基本上是20世纪80年代以前研制的，那时审批相对比较宽松，质量和内在标准都偏低，处方组成、制备工艺缺乏完整的科学研究资料，虽然2010年《中国药典》已作了进一步的完善，仍然还有相当数量的中药注射液没有经过认真、科学地再评价，特别是1985年前批转为国家标准的中药注射液应该组织再评价，这是非常必要的。同时，中药注射剂的审批程序、审批项目有待进一步完善。

1.3 药品说明书内容过于简单 一些生产企业文字内容叙述避重就轻，轻描淡写，如部分说明书“药物相互作用”不是缺项就是“尚缺乏临床研究资料”。“不良反应”项下只有“偶见过敏反应”或为“尚未见有不良反应报道”。极少涉及肝、肾功能和血液、循环、神经系统的损害，“用法用量”项下对溶媒的选择和药物间的相互作用表述简单或含糊不清，用何溶媒稀释及稀释至何浓度未作说明，给临床使用带来很大不便。

1.4 中药注射剂临床应用不规范 中药注射剂是中药复方制剂，有自己的应用模式和应用特点，它完全不同于西药制剂，因此不能用西药注射剂的模式进行临床应用。临床有许多医师把中药注射剂当作西药加以应用，不加考虑的与其它药物(包括中西药物)混合应用，例如，临床上常把清开灵注射剂、双黄连注射剂与抗生素混用，要知道抗生素也有pH值即酸碱度的要求，因而很容易造成中药成分甚至抗生素自身发生变化，极易导致不良反应的发生，这样使用产生的危险是很大的。

2 对 策

2.1 科学规范的研制中药注射剂 作为我国独创的现代化中药新剂型，推行中药注射剂本身并没有错，关键要对中药注射剂从研发、质量标准的制定与执行入手。中药在我国有几千年的历史，是我国的国粹，有其完善、自成一体的理论体系，有特有的优势，病原微生物的抗药性本质上是生物生存竞争、通过基因改变、依适者生存的自然法则演化的结果。单一结构的化学合成药物从开始使用到因抗药性的普遍产生而大半失效，一般仅需要20～30年的时间。如曾经是高有效率的抗疟药氯喹不到20年就下降到仅对极少疟疾还有效。而中国发明的青蒿素类药物使用50年了，至今有效率保持在90%以上。对于变型更快的感冒病毒，单一结构的化学合成药物有效性保留时间更短，常常是2～5年。而双黄莲注射剂却能一直保持稳定的有效率。一氧化氮（NO）对心血管、免疫、多种神经等系统具有重要的生理功能，如若产生异常，能介导多种疾病的产生和发展，已引起人们极大关注，调节NO成为近年来新药研发和生物医学的热点之一，黄芪注射液[2]、参注射液[3]、葛根素注射液[4]、复方草茵注射液[5]、肾康注射液[6]等多种中药注射剂被证明有调节NO的生理功能，对调节NO的新药研发很有参考价值。中药注射剂引起过敏反应是临床主要的不良反应，温泽淮等[7]研究结果表明，与中药注射剂有关的不良反应发生率为11.51%，其中92%属于过敏反应。过敏反应是导致中药注射剂临床不良反应最主要的原因。解决中药注射剂引起过敏反应是研制中药注射剂工作中的一项重要工作，中药含有的成分相当复杂，异性蛋白是过敏反应的主要物质，采用科学方法去除异性蛋白，开发可定量测定异性蛋白的分析方法，使其控制在一定量的范围内，可大大降低过敏反应的发生率。中药注射剂在工艺稳定性、质量均一性上难以控制，进一步开发、研制新工艺、新方法，提高中药注射剂的工艺稳定性、质量均一性，也是科研工作者的重要课题。目前，药物筛选评价方法是建立在单一成分、构效关系基础上的模型，而药效物质基础为多成分复合物、建立在“调衡理论”体系基础上的中药很难在这个模型中显示优秀疗效，很多情况下中药临床前评价与临床评价相关性很差。因此建立恰当的评价方法对于中药注射剂显得尤为重要。除了建立评价方法，还应加强中药注射剂临床药学、联合用药研究，使临床应用定位更加准确，不良反应的趋向、规律更加明确，中药注射剂还应加强指纹图谱的谱效相关、效毒两性成分的研究[3]。国家相关部门、药品生产企业、医师、药师对中药的质量问题应该给予足够重视，共同来解决所存在的问题，这样中药注射液才有前途。

2.2 加强中药注射剂审批及上市前的临床研究 如今在国家有关部门统一领导下，建立中药注射剂上市后再评价体系，即建立符合中药注射剂特点的安全性评价、有效性评价、质量可控性评价、药物经济学评价的技术要求和标准很重要。开展中药注射剂安全性再评价是中药注射剂科学发展的内在要求，通过再评价进一步提高中药注射剂安全性和质量可控性，中药注射剂才能发展。先从问题较多、安全性差、用量较大的品种入手。进一步完善标准。对中药注射剂上市前的临床研究提出更高的要求，中药注射剂新药临床研究中不良反应监测模式的建立，明确不良反应发生率、过敏反应发生率，对注射剂过敏反应发生的预防措施，评价皮试预防作用等，是克服中药注射剂上市前的临床试验存在较大的局限性的有效方法。只要我们严把审批关，完善中药注射剂上市前的临床研究，就能提供给临床安全、放心的中药注射剂。

2.3 规范药品说明书内容 药品生产企业应重视对药品说明书内容制定，规范说明书的内容，严格执行《中药、天然药物处方说明书撰写指导原则》等相关规定。药监部门应加大管理力度，药品上市前说明书内容应尽可能来源于可靠的临床试验结果，以及与人体安全用药密切相关的动物研究信息。文字表述应客观、科学、规范、准确、实事求是。新药上市后应做好安全性评价，并定期修改说明书内容。

2.4 加强临床指导科学应用中药注射剂 中药注射剂尽管制成了注射液或注射用粉剂，但仍属中药范畴，必须遵循辨证思维来论治，纯粹按照西医的思路加以应用则不合适。而且中药成分复杂，中药复方更为复杂，由于制剂工艺不稳定，各种成分的化学性质不同，有的适应酸性，有的适应碱性，有的溶解度好，有的溶解度不好，所以胡乱搭配，则容易造成中药成分的变化，有的溶出、有的降解，有的失去疗效，有的产生毒性。因此，应加强培训特别是临床药师更应肩负起指导、监督的责任。

对中药注射剂制备使用中存在的问题，目前争论较激烈，中药注射制度的发展尚有很多难题待解决。但应当看到，中药注射剂对某些疾病的治疗，具有西药不可替代的优势。中药注射剂通过多靶点、多路径起作用，许多中药注射剂还有细胞营养剂和组织修复剂的功能，在综合作用上更胜一筹。在抗病毒方面，中药注射剂有特殊的长处。中药注射剂对于克服病原微生物的抗药性的产生方面有特殊功用。只要以临床安全用药为出发点，以科学严谨的态度研制中药注射剂，从严掌握审批程序，坚持以中医理论为基础，中西药结合的研发思路，就能发挥出中药注射剂的特殊作用。中药注射剂的发展前景广阔，前途光明。

[1]叶时英，李认书，黄水雅，等．中药注射剂发展现状及开发思路探讨[J]．中国中医药信息杂忐，2004，11(9)：832-833．

[2]林 珊，屈会起.黄茂注射液对庆大称素肾毒性作用的研究[J].天津医科大学学报，2000，(2):168.

[3]戴小华，俞兴群，周宜轩，等.人参注射液对肺源性心脏病急性发作期患者血浆一氧化氮、内皮素及血液流变性的影响[J].中国中西医结合急救杂志，1999，(11)：209.

[4]周秀娟，程蕴琳，桂 鸣，等.葛根素对冠心病心纹痛患者血浆内皮素及一氧化氮水平的影响[J].江苏医药，2000，(7)：524.

[5]王 左，熊旭东，赵 辉.复方苹劳注射液治疗肺动脉高压的内皮依赖性血管舒缩因子的变化[J].中成药，2000，(2):143.

[6]李 锋，张晓明，张 云，等.肾康注射液对肾小球系膜细胞自分泌ET-1,NO水平的影响[J].安徽中医学院学报，2000,19(2):42.

[7]温泽淮，伍耀衡，庾 慧，等．中药注射剂不良反应监测的初步报告[J]．中药新药与临床药理，2003，17(4)：278-281．