AIB1基因在消化道肿瘤中的研究进展*

李 苓 王学春

(1.泰山医学院，山东 泰安 271016；2.滕州市中心人民医院，山东 滕州 277500)

近年来，消化道肿瘤发病率呈上升趋势，严重危害了人类的生存健康，其防治显得尤为重要。消化道肿瘤的发生发展是一涉及多步骤、多因素、多基因改变和多阶段致病的复杂过程。正常情况下消化道粘膜上皮细胞的增殖和凋亡之间保持动态平衡维护机体不发病，而其平衡的维持则有赖于癌基因、抑癌基因及一些生长因子的共同调控。AIB1基因又称SRC-3，其编码的蛋白是一种类固醇激素受体的转录辅激活因子，为细胞核激素受体共激活剂P160家族的成员之一，被定义为一新的原癌基因[1]。有研究表明AIB1的过度表达可能会通过影响许多重要的信号通路而启动或抑制肿瘤的发生，现已证实AIB1与乳腺癌、卵巢癌、肝癌、胃癌、肠癌等多种人类恶性肿瘤的发展进程密切相关，已成为国内外研究的热点[2]。但AIB1基因确切的分子机制不十分清楚，其在肿瘤发生发展中的分子机制研究亦较少。以下就AIB1在消化道肿瘤中的表达情况及其作用机制做一综述。

1 AIB1促癌机制

AIB1主要通过雌激素受体途径及通过与多种转录因子相互作用在信号传导通路中发挥重要作用[3]。途径主要包括雌激素受体(ER)途径、信号传导通路中的丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)途径、磷脂酞肌醇3-激酶-蛋白激酶B(PI3K/AKT)途径、胰岛素样生长因子I(IGF-I)途径、c-Jun氨基末端激酶(JNK)途径。

在激素敏感的肿瘤中，如乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌均发现了AIB1的表达异常，提示ER途径在肿瘤的癌变过程中发挥了重要作用[4]。ER是一种配体依赖的转录因子，需要共激活因子的参与调控靶基因的转录活性。在没有配体的情况下，ER在细胞核中与热休克蛋白相互作用，当配体结合激活ER时，AIBI通过与ER相互作用，可以强烈地增强ER活性，进而促进染色质重塑和激活靶基因转录的效应，促进细胞增殖和肿瘤的形成[5]。细胞周期素 Dl是ER的一个靶基因，在多种肿瘤中过表达，研究发现AIBI表达水平升高可增强ER与 Dl启动因子结合，促进细胞恶性转化[6]。

MAPK信号传导通路是包含多级丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的一条级联反应通路，其通过激活癌基因在细胞恶变中发挥作用[7]。AIB1蛋白是MAPK信号传导途径作用于雌激素受体的中介，活化的MAPK信号途径通过使AIB1磷酸化来增强下游雌激素受体转录复合体中p300和组蛋白乙酞转移酶活性，进而调节基因转录和细胞生长[8]。此外，MAPK还可磷酸化类固醇受体增强AIBI的活性及不依赖雌激素的基因转录。PI3K/AKT信号传导途径在细胞生长、增殖、肿瘤形成及转移过程中发挥重要作用。研究发现，AIB1基因可激活AKT及其下游的效应因子和56激酶l，从而调节细胞中核糖体RNA的转录和蛋白的起始翻译，引起蛋白合成和细胞生长[9]。研究表明肿瘤发生中AIBI基因的参与IGF-I 诱导的细胞增殖、信号传导及基因表达等过程，且AIB1表达水平与IGF-I水平呈正相关。即AIB1高表达可增加肿瘤中IGF-I的表达，同时IGF-I受体及其下游的信号传导分子也被激活，进而在肿瘤的形成中发挥作用。c-Jun是编码核蛋白癌基因，受到刺激后产生转录因子激活蛋白-1，后者与DNA结合后可在转录水平调节下游靶基因的表达，参与细胞增殖及转化[10]。Horiguchi等研究表明高水平的AIB1蛋白阻止了JNK信号传导途径的细胞凋亡活性，诱导了DNA复制，终导致肿瘤形成[11]。

由此可见，AIB1促癌发生机制一是AIB1蛋白和ER相互作用在治肿瘤的形成与进展中发挥作用，一是通过以上信号传导的途径使AIB1基因发生基因扩增和高表达而在肿瘤的发生、发展中发挥作用。

2 AIB1与消化道肿瘤

AIB1与肝癌、胃癌、肠癌、胰腺癌等多种非甾体激素介导的消化道肿瘤有关，此类肿瘤中多存在AIB1的异常，研究亦证实AIB1能刺激非激素依赖的肿瘤增殖和生长[12]。

有报道称34%的肝癌癌患者AIB1基因拷贝数目增加，而且在肝癌进展过程中AIB1的表达频率逐渐增加[13]。Genzik等报道肝癌细胞株中存在AIB1基因高水平扩增(荧光原位杂交检测大于16倍和过度表达[14]。Salinf等研究肝癌细胞株荧光原位杂交(FISH)证实AIB1基因的扩增，免疫检测发现AIB1蛋白5倍过表达，进而分子遗传分析发现此细胞株中存在一种染色体畸变，这可能是引起AIB1基因过表达的根本所在，研究需进一步证实[15]。

研究发现胃癌患者中AIB1基因表达明显升高。Hance等应用免疫组化和组织微阵列技术检测AIB1蛋白在胃癌中的表达水平明显高于正常胃粘膜，其表达升高与胃癌的不良预后有关[16]。故认为AIB1基因在胃癌中过度表达，导致胃粘膜增生，甚至发展为肿瘤，这与多数研究结论相符。但未有研究报道发现AIB1蛋白的表达与胃癌临床分期，淋巴结转移有关。提示AIB1蛋白的过表达在胃癌的发生、组织浸润过程中可能起一定的作用。Horne HN等研究了30例胃癌，21%病例发现AIB1mRNA的过表达，但未发现AIB1基因的扩增[17]。

Hmingsen等人采用免疫组化SP法检测AIB1蛋白在28例正常大肠组织和32例大肠癌中表达水平时发现，AIB1在大肠癌中的阳性表达率为38.6%，与正常大肠组织相比，差异有统计学意义。且大肠癌淋巴结转移组中AIB1蛋白的阳性表达率却明显高于无转移组，说明AIBI蛋白的表达异常可能参与了大肠癌的进展过程[18]。

Aileen等研究胰腺癌中AIB1的表达水平4倍基因扩增和3倍AIBlmRNA过表达，并认为基因扩增是由于肿瘤细胞基因不稳定引起的[19]。AIB1同样与肿瘤转移和复发密切相关，Giraiy等研究36例胰腺癌，其中8例有淋巴结转移。比较基因组杂交和基于序列的比较基因组杂交研究发现，36例胰腺癌中13例存在高频率AIB1基因拷贝数目扩增，其中5例伴淋巴结转移，经统计学处理，此基因扩增与淋巴结转移密切相关[20]。

Jimson等发现18例食管癌中，随着肿瘤分化程度的降低，AIB1的表达水平有升高的趋势，但此趋势是否具有统计学意义，尚待大样本的研究进一步证实[21]。AIB1基因扩增或其他分子机制导致的AIB1蛋白的过表达在某些亚型原发食管鳞状细胞癌的发生发展过程中有着重要作用，徐方平[22]等通过原位免疫荧光杂交技术和免疫组化技术检测203例食管鳞状细胞癌标本中AIB1的基因扩增及蛋白表达，发现在AIB1基因高度扩增的患者同样存在AIB1蛋白的过表达。10例AIB1基因低水平扩增的患者中有8例存在AIB1蛋白过表达。100例AIB1基因未扩增的患者中有41例存在AIB1蛋白的过表达。

3 结 语

AIB1目前研究已证实是一个真正的癌基因，目前的研究提示AIB1基因在肿瘤的发生发展中确实发挥了一定作用，但其具体作用机制还不是很清楚，主要的研究集中在雌激素受体途径和多条的信号传导途径。目前关于AIB1基因在消化道肿瘤中的研究较少，今后应开展进一步研究探讨其在消化道肿瘤中的表达情况及可能的致肿瘤形成机制，AIB1可能会成为一个非常有潜力的抗肿瘤作用靶点，在消化道肿瘤治疗中充当重要角色，进而服务于临床治疗，受益于患者。

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