艾滋病病毒母婴传播阻断的研究进展*

高佩安 赵艳华 魏成芳

(1,泰山医学院组织学与胚胎学教研室，山东 泰安 271000;2,泰山医学院2006级医学检验本科，山东 泰安 271016; 3,泰山医学院附属医院妇产科，山东 泰安 271000)

艾滋病(acquired immunodeficiency sydrome，AIDS) 获得性免疫缺陷综合征是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus HIV)引起的一种以机体免疫系统遭到全面破坏引起的机会性感染或肿瘤为特征的致死性疾病。在人群中主要通过三种途径传播，性途径、血液和母婴垂直传播。母婴传播是内传播的主要方式。HIV感染中的50%为妇女,妇女感染HIV的机会是同龄男性的2.5倍[1]。随着女性HIV感染人数的增加,孕妇感染人数亦增加,报道在儿童的HIV感染中,90%以上的感染是经母婴传播的[2]，因此进行母婴阻断是防止艾滋病流行的主要措施之一。

HIV母婴传播方式有三种，宫内感染、分娩时经产道感染和产后经母乳感染。宫内感染是经胎盘传给胎儿,但胎盘HIV阳性是宫内传播的唯一指征,只有当胎盘屏障破坏后,有活性的HIV免疫复合物或游离的病毒才有可能直接通过胎盘传给胎儿。产时经产道通过血液、分泌物、羊水感染新生儿,目前认为分娩期HIV垂直传播的危险性最大,在分娩过程中,胎儿皮肤、黏膜暴露于受病毒污染的母体血液、体液、宫颈分泌物而引起感染;产后HIV可通过母乳传播给婴儿。研究认为HIV感染中30%是宫内感染,50%是在分娩期感染,而哺乳感染危险性为29%,尽管乳汁中存在一些保护性抗体,但仍有一些婴儿因接受母乳而感染。研究发现,妊娠、分娩至产后2年的各个时段,艾滋病母婴传播率不同，孕0～14周为1%,孕14～36周为4%,孕36～分娩为12%,分娩时传播为8%～12%,而分娩后的婴儿0～6个月传播率为7%,7～24个月为3%[3]。美国艾滋病研究小组对HIV母婴传播的定义是对于非母乳喂养的婴儿,若母亲妊娠期血清HIV阳性,婴儿在48h内HIV培养或用基因扩增法检测到HIV基因,则认为宫内感染,婴儿出生的第1周外周血HIV培养阴性或HIV基因检测为阴性,而后转为阳性,则为分娩过程中感染;对于母乳喂养的婴儿,出生90d的病毒标记为阴性,90～180d转为阳性,则认为产后母乳传播[4]。

1 影响HIV母婴传播的因素

1.1病毒因素 HIV病毒有HIV-1型和HIV-2型。目前母婴传播95%左右为HIV-1型,感染强,HIV-2型感染力弱,引起母婴传播的危险性较小[5]。母体HIV载量与母婴传播的发生密切相关。

1.2母亲的因素 母亲病毒载量越高，免疫水平越低，发生HIV一1母婴传播的危险性就越大。在非洲的研究，发生HIV一1母婴传播的55名妇女在研究开始时的平均病毒载量(4.610拷则ml)，明显高于117名未发生母婴传播的妇女(3.710拷则ml)，且两组间的差异具有统计学意义(P=0.0001)。另一项对HIV一1c型病毒母婴传播的研究，母亲病毒载量和抗体水平是HIV一1C型病毒母婴传播的独立影响因素，病毒载量越高、抗体水平越低，发生母婴传播的危险性就越大[6]。

母亲HIV一l病毒载量和CD4+细胞计数也与HIV一1经哺乳途径传播的关系密切。对275名妇女的追踪调查显示，母亲高病毒载量、低CD4+细胞计数及阴道分泌物HIV一1DNA检测阳性，与母乳中高水平的HIV一1RNA显著相关。母乳中的病毒载量每增加10倍，HIV一1经哺乳途径传播的危险性就增加2倍。Fawzi等[7]报道，母亲高病毒载量、低CD4+细胞计数和高红细胞沉降率是HIV一l经哺乳途径传播的主要危险因素。

1.3分娩和哺乳因素 HIV一l分娩期传播可能是胎儿在通过产道时直接接触病毒所致[8、9]。在分娩过程中，胎儿皮肤、粘膜均暴露于母体受病毒污染的血液、羊水和宫颈、阴道分泌物中，此时如因感染、挤压等造成婴儿物理性损伤，就易形成母婴传播。宫颈、阴道分泌物中有无HIV一l感染细胞以及HIV一1感染细胞的多少，是HIV一1母婴传播的决定性因素[10]。选择性剖腹产可减少分娩时胎儿的物理性损伤和与HIV一1感染细胞接触的机会，因而可降低HIV一1的母婴传播率。由欧洲分娩方式协会进行的随机对照研究表明，选择性剖腹产组的HIV一1母婴传播率为1.8%，远低于自然分娩组(10.5%)[11],HIV一1感染母亲的乳汁中含有游离的HIV一1[12]。婴儿出生后如接受母乳喂养，就有可能感染HIV-l，而且喂养的时间越长，传播的可能性就越大。在坦桑尼亚的研究表明，1078名产后6周没有感染HIV的婴儿，感染HIV一1的危险随着哺乳时间的延长而增加;接受母乳喂养的婴儿，4月龄时的HIV一1感染率是3.8%，24月龄时的HIV一1感染率为17.9%[8]。

1.4婴儿的因素 Kuhn等[13]报道，新生儿早产或低出生体重(<2500g)是HIV一1母婴传播的危险因素。早产儿、低出生体重儿免疫系统发育不成熟、胎盘屏障不健全以及从母体获得的抗体水平低等，均导致这些婴儿对HIV一l易感性上升的因素。母亲感染HIV一1时，导致新生儿早产或低出生体重的因素，有待进一步研究。

1.5维生素A 维生素A缺乏与HIV一1母婴传播较高的危险性相关联[14∽16]。形成上述关联的原因可能有:①维生素A在保持粘膜完整性方面具有重要意义，因而影响到母体粘膜的病毒排放和婴儿粘膜对HIV一1的防护性;维生素A缺乏的HIV一1女性感染者相对于维生素A正常的女性感染者，宫颈、阴道分泌物 HIV一1检出率显著增高(P<0.001)；②维生素A在免疫反应中具有重要的作用，维生素A缺乏可引起母亲免疫抑制或感染，从而增加HIV一1母婴传播的危险性[17-18]。

1.6其他因素 分娩前胎膜破裂时间大于4h，乳腺炎[19]等都是HIV一l母婴传播的危险因素。

2 传播阻断的方法

2.1孕妇自愿咨询检测

具有孕产期保健的医疗机构,在孕妇建立围产卡时即检测前HIV自愿咨询,传递预防艾滋病母婴传播及对母婴危害的信息。使其自愿进行HIV免费检测。对于初筛阳性的孕妇,进行确诊试验以明确诊断,确认试验阳性的孕妇,给予检测后的咨询,若其要求继续妊娠,予进行母婴阻断措施，并予孕产期定期保健。

2.2药物干预

HIV阳性孕妇,给予提供抗病毒药物是阻断母婴传播的重要措施之一。采用抗病毒药物治疗可以减少母婴传播率达10倍以上[20]。在资源有限的机构中,各种抗病毒治疗已明显地减少了艾滋病在孕产期、哺乳期和非哺乳期的传播。

2.2.1齐多夫定单一疗法

BroCklehurt等[21]的一项系统评价纳入4项随机对照研究(A级证据)，meta分析结果显示，齐多夫定(zidovudine)治疗组较安慰剂组能明显降低母婴传播几率(RR=0.46，95%Cl0.35一0.60)，减少婴儿出生后l年内死亡率(OR=0.57，95%CI0.38一0.85)及孕产妇死亡率(OR=0.32，95%CI0.16一0.66)，但没有证据表明齐多夫定对早产儿和极低体重儿的发生率有影响(OR=0.86，95%Cl0.57一1.29)、(OR=0..74，95%CI0.53一1.04)。齐多夫定长疗程方案(从第28孕周开始给药到婴儿出生后第6周)比短疗程方案(从第35孕周开始给药至婴儿出生后第3天)阻断HIV母婴传播效果更好(OR=2.33，95%CI1.16～4.68)。另外两个治疗方案为从第28孕周开始给药至生后第3天(OR=0.67，95%CI0.36一1.23)与从第35孕周开始给药至婴儿出生后第3天(OR=1.40，95%CI0.83一2.38)，均不能降低HIV母婴传播的危险性。Brocklehst[22评价齐多夫定可明显降低HIV母婴垂直传播的危险性(RR=0.54，95%CIo.42一0.69)，且不同治疗方案之间比较，差异无显著意义。

2.2.2奈韦拉平单一疗法

研究表明，孕妇产时、婴儿生后72h给予奈韦拉平(nevirapine)的效果优于齐多夫定(OR=0.5195%CI033一0.79)，两种药物的毒性作用相似(OR=.99，95%CI.47一2.12)。如果孕妇已经给予标准抗HIV治疗，则奈韦拉平对HIV的阻断效果不明显(OR=1.10，95%CI0.42-086)一(B级证据，分配隐藏不充分)。

2.2.3奈韦拉平与齐多夫定联合用药疗法

Gray的一项随机对照研究[23]结果显示，产前一产时与产时一产后母婴奈韦拉平与齐多夫定联合用药，可降低HIV母婴垂直传播的危险性(RR=0.52，95%CI0.35一0.76)(RR=0.66，95%CI0.46一0.94)。单一产时用药，不能降低母婴垂直传播危险性(RR=1·01，95%CI0.74一1.38)。

2.2.4 蛋白酶抑制剂

蛋白酶抑制剂在孕妇使用，似乎较少通过胎盘，在动物实验中也没有发现明显的致畸作用。孕期使用蛋白酶的剂量仍在实验中，与非孕妇相比，孕妇血清蛋白酶抑制剂所用浓度较低。在大多数病例，孕妇HIV一RNA的水平已被抑制了，毒性效果与非孕妇的似乎相似。虽然奈非那韦(Nelfinavir)已被普遍使用，但仍没有足够的资料推荐孕期使用特殊蛋白酶抑制剂[24]。

2.3产科干预

母亲的病毒感染、免疫学状态、胎盘生理变异，胎膜的完整性和健康状况等均可影响HIV的母婴传播。HIV的所有垂直传播中约有1/2～1/3是在分娩期发生的。新生儿可经感染了的胎盘污染血而感染，或通过完整或破损的胎膜感染，最大可能是产道感染的血或分泌物直接接触了胎儿的粘膜，这也说明选择性剖宫产术可降低母婴传播．

2.3.1改变生产方式

选择性剖腹产虽可降低HIV一1的母婴传播率，但在决定是否采取剖腹产时，还应综合权衡剖腹产的利弊。只有在母亲未接受抗HIV一1治疗，经产道分娩传播HIV一1的风险高、手术可行性好、并发症发生率低的情况下才可考虑剖腹产。一般认为，剖腹产胎儿不用通过产道，从而避免了在产道与HIV一1病毒株的直接接触，是剖腹产可减少HIV一1母婴传播的主要因素。另外，自然分娩时可能发生的其他感染也可增加HIV一1母婴传播的危险性。Bernstein[25]等报道，自然分娩较选择性剖腹产HIV一1母婴传播率高，与自然分娩时发生感染有关。

2.3.2阴道冲洗

分娩时采用消毒剂或抗病毒药物清洗产道，可能也是一种减少HIV母婴传播的有益措施，用洗必泰作阴道灌洗可以减少分娩时B组链球菌的传播，氯化苯甲烃胺也被推荐用于阴道灌洗，从妊娠36周开始效果更佳。

2.3.3避免侵入性检查

应当避免人工破膜。关于破膜与HIV垂直传播的关系的研究表明[26]，在那些阴道分娩和非选择性剖宫产术的孕妇中，破膜时间每增加lh，母婴传播的风险将增加2%;母亲诊断为AIDS时，当破膜持续时间从2h增至24h，母婴传播的可能性即从8%增至24%。这也与以前报道的破膜时间大于4h，将增加传播的危险性是一致的[27]。

2.4.改变哺乳方式

因艾滋病病毒也存在于HIV抗体阳性母亲的乳汁中，母乳喂养造成HIV垂直传播的危险性很高，因此HIV产妇尽量不用母乳喂养，如母亲坚持亲自哺乳，则要在整个哺乳期进行抗病毒治疗，同时避免母乳和代乳品的混合喂养。MagoniM等[28]人在乌干达开展了对306名HIV抗体阳性母亲生育的婴儿作为研究对象的预防母婴垂直传播研究，发现，婴儿6个月时纯母乳喂养的HIV抗体阳性率为16.0%，纯人工喂养的为3.7%，而混合喂养的为20.4%。对于某些发展中国家而言，婴儿得不到洁净的水冲代乳品的风险要大于母乳喂养感染HIV的风险，在这些地区HIV阳性的母亲能否用母乳喂养婴儿是一个有争议的问题。

2.5补充维生素A

哺乳期的母亲及其婴儿补充维生素A可能有利于健康，包括减少产后发病率、夜盲和母亲死亡率及婴儿6个月后的发病率和死亡率;当前的资料关于婴儿早期补充维生素A对其发病率和死亡率的影响还不确定;现有的资料多反对孕期补充维生素A可减少母婴传播的假设，目前还没有证据显示改善婴儿的维生素A水平可预防HIV的母婴传播，但在哺乳的母亲及其婴儿中补充维生素A肯定是有益的[29]。

2.6HIV疫苗

虽然短程抗逆病毒疗法对减少母婴传播是有效的，但它不能阻止哺乳期间的传播，因而在发展中国家急需检测各种不同的方式预防HIV在产后哺乳人群中传播的效果，包括HIV疫苗。HIV的各种疫苗尚在实验中[30]。HIV感染妇女哺乳的婴儿吸入大量的HIV，但大多数都逃离了HIV感染，影响传播的因素还不清楚。HIV特殊的细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答对血HIV水平有重要的作用。sabbaj等[31]用γ-INF酶联免疫印迹分析美国和赞比亚HIV妇女母乳细胞，发现全部对HIV一l具有反应能力，显示乳液中存在主要组织相容性I类复合物限制的CDS+的HIV特异性细胞毒性T细胞(CTI)，它们的存在介导了对HIV一I的反应，提示起了一个限制传播的角色，也提供了一个增强这些疫苗应答的原理。

2.7其它

母亲的疾病状态直接影响HIV的传播。母亲合并各种性病，像梅毒和淋病等都可增加HIV的母婴传播率。对孕期HIV的妇女进行管理时，要加强这些相关疾病的治疗[32]。

现在各种阻断措施都取得了一定的成就，但是各种措施的联合应用仍然需要进一步的探索，尤其是以开发疫苗的研究更值得我们关注。各种治疗措施并不是孤立的，只有抓住内在的联系，才能更好的阻断HIV病毒的传播。希望在不就的将来都能够找到更为有效的传播阻断方法。

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