新型抗球虫药癸氧喹酯研究进展

聂月美 王 丽

新型抗球虫药癸氧喹酯研究进展

聂月美 王 丽

聂月美，浙江汇能动物药品有限公司，314422，浙江海宁市长安镇春潮路3号。

王丽，单位及通讯地址同第一作者。

鸡球虫病是由一种或几种鸡艾美耳球虫(Eimeria)引起的以肠道病变为主的细胞内寄生虫病，其发病率为50%～70%，死亡率20%～30%，严重时高达80%。据估计，全球每年因鸡球虫病造成的损失可达30亿英镑，经济损失非常大。目前球虫病的防治主要以药物为主，癸氧喹酯是目前防治鸡球虫病的主要有效药物之一。本文主要从癸氧喹酯的理化性质、作用机制、应用效果、安全毒理学研究、代谢消除研究等方面进行综述。

1 癸氧喹酯的理化性质

癸氧喹酯 (Decoquinate)是一种喹啉类抗球虫药物，又名地考喹酯、敌球素，化学名为6-癸氧基-7-乙氧基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯。呈类白色或微黄色结晶性粉末，无臭，几乎不溶于水，在甲醇中的溶解度为0.1%，氯仿中的溶解度为0.3%，乙醇、丙酮、二甲基甲酰胺和甲苯中的溶解度小于0.1%，在0.1 N NaOH甲醇溶液中的溶解度为1.4%。癸氧喹酯为亲脂性化合物，熔点为242～245℃，稳定性好。分子式为C24H35NO5，分子量为417.55，结构式见图1。

图1 癸氧喹酯的结构式

2 癸氧喹酯的作用机制

癸氧喹酯主要对子孢子和第一代裂殖体起作用，对防治7种艾美耳球虫均有效。作用位点是虫体细胞内细胞色素bC1复合物，通过阻断球虫线粒体内细胞色素系统中的电子传递即从辅酶Q到细胞色素C的传递过程而抑制进入上皮细胞的子孢子的发育，同时对第一代裂殖体极具杀伤作用。癸氧喹酯在球虫生活史的早期即开始发挥作用，从而避免家禽及家畜肠道受到损害。

3 癸氧喹酯在畜禽中的应用效果

3.1 癸氧喹酯在家禽上的应用效果

Hodgson和Lucas给肉鸡连续42 d饲喂40mg/kg和400mg/kg癸氧喹酯。结果表明，两个癸氧喹酯试验组的采食量和增重显著高于对照组，试验期间未发现任何异常现象，试验结束屠宰解剖也未发现病理变化。

索勋等对癸氧喹酯的抗球虫药效进行了研究。结果显示，40、30、20mg/kg三个癸氧喹酯组和5mg/kg马度米星铵组的抗球虫指数(ACI)均大于180，属于高效抗球虫药物，但在癸氧喹酯组的粪便和盲肠中均未发现卵囊，而马度米星铵组的粪便和盲肠中均有卵囊，说明马度米星铵已产生柔嫩艾美耳球虫耐药突变虫株。

都业良等进行了癸氧喹酯对鸡感染柔嫩艾美耳球虫的疗效研究。结果表明，癸氧喹酯低、中、高剂量组(13.6、27.2和54.4mg/kg)的抗球虫指数分别为181.29、182.65和181.61，属于高效抗球虫药物。癸氧喹酯与马度米星铵联合用药组(13.6mg/kg+2.5mg/kg)和癸氧喹酯与妥曲珠利联合用药组(13.6 mg/kg+12.5 mg/kg)的抗球虫指数达到了194.37和197.89，说明癸氧喹酯与其他药物联合使用效果更佳。

余东游研究发现，癸氧喹酯组试验鸡的相对增重显著高于攻虫对照组，而盲肠病变计分和每克粪便卵囊显著降低，表明癸氧喹酯能抑制艾美耳球虫在鸡肠道内生长繁殖，显著降低鸡盲肠病变程度，促进病鸡的康复和生长。

Guo用2株对药物敏感的柔嫩艾美耳球虫实验室虫株和20株艾美耳球虫野毒株对癸氧喹酯的抗球虫药效进行了评价，野毒株由使用不同抗球虫药物史（包括马度米星铵）的中国养殖场分离获得。结果表明，20、30、40mg/kg癸氧喹酯和5mg/kg马度米星铵对艾美耳球虫实验室株均有效，但癸氧喹酯的效果要好于马度米星铵。癸氧喹酯和马度米星铵都显著提高了感染柔嫩艾美耳球虫鸡只的增重，盲肠病变也得到了有效控制。使用癸氧喹酯的鸡只粪便中没有球虫卵囊，但马度米星铵组鸡只粪便中则有球虫卵囊检出。根据有无球虫卵囊检出作为判定标准，20种艾美耳球虫野毒株中有18株对马度米星铵产生了耐药性，而20 mg/kg癸氧喹酯即可完全控制20种艾美耳球虫野毒株。

3.2 癸氧喹酯在兔子上的应用效果

癸氧喹酯可用于防治兔子球虫病。在饲料中添加100 mg/kg癸氧喹酯能够有效抑制兔子的肠艾美耳球虫、裴氏艾美耳球虫、中型艾美耳球虫、大型艾美耳球虫和穿孔艾美耳球虫。Morel-saives报道，在母兔怀孕阶段饲喂8周60mg/kg癸氧喹酯，母兔的卵囊排泄数量从396000个/g粪便减少到3200个/g粪便；在育肥兔阶段饲喂8周60mg/kg癸氧喹酯，兔子的死亡率从15.1%降低到11.1%。

3.3 癸氧喹酯在反刍动物上的应用效果

Morand-Fehr进行了为期5年的癸氧喹酯对阿尔卑斯山小母山羊生长性能和产奶性能影响的研究试验。S组山羊在断奶前和断奶后3周1 d 2次饲喂0.3mg/kg体重磺胺二甲嘧啶，D30组山羊从断奶前8 d到断奶后30 d饲喂1mg/kg体重癸氧喹酯，D75组山羊从断奶前8 d到断奶后75 d饲喂1 mg/kg体重癸氧喹酯。结果显示，7个月时，两个癸氧喹酯组山羊的体重均比磺胺二甲嘧啶组高1.4～4.8 kg。D75组增重效果显著高于D30组，且饲料转化率也比D30组高。D75组能提高初产山羊100 d和200 d的产奶量。究其原因可能是饲喂癸氧喹酯的山羊在配种和生产期间有较大的体重。Fox和Jurjanz发现，癸氧喹酯对牛的球虫病有抑制作用。此外，Mage等发现，癸氧喹酯对羔羊球虫病也有抑制作用。Foreyt和Mage发现，癸氧喹酯对小山羊球虫病也有抑制作用。Roselyne等评价了癸氧喹酯每天以2.5 mg/kg剂量连续给药21 d来预防羔羊隐孢子虫病效果。研究表明，癸氧喹酯可以明显减少羔羊隐孢子虫的发病率，尽管没有根除羔羊的隐孢子虫病，但有显著的改良作用，减少了腹泻的发生和虫卵的外排。

4 癸氧喹酯的安全毒理学研究

4.1 癸氧喹酯的安全性研究

4.1.1 对鸡的安全性研究

Hodgson和Lucas用癸氧喹酯对肉鸡进行了耐受性试验。在肉鸡中连续42 d饲喂推荐剂量的癸氧喹酯（40mg/kg饲料）和推荐剂量10倍的癸氧喹酯（即400 mg/kg饲料），每天记录采食量和饮水量，每周称重一次。试验期间未发现任何异常现象，试验结束后屠宰剖解也未发现病理变化，且鸡只增重和采食量均显著增加，说明癸氧喹酯对鸡是安全的，即使在饲料中添加400 mg/kg癸氧喹酯，对肉鸡健康和生长也均无副作用。

4.1.2 对肠道菌群的安全性研究

从健康或发病鸡消化道中分离出各种细菌104株，采用琼脂稀释法测定癸氧喹酯对这些细菌的最小抑菌浓度(MIC)。结果发现，癸氧喹酯对鸡消化道中大多数细菌（92%）如乳酸杆菌、梭菌、肠球菌、埃希氏菌、沙门氏菌、葡萄球菌、假单胞菌、克雷伯氏菌、脆弱杆菌等的最小抑菌浓度＞64mg/l，这一浓度远远高于癸氧喹酯在鸡消化道中能够达到的浓度，因此，癸氧喹酯对鸡消化道中菌群的影响是极小的。

4.1.3 对兔子的安全性研究

Mercier进行了兔子对癸氧喹酯的耐受性试验。给刚断奶的兔子喂含0、72、120和200 mg/kg癸氧喹酯日粮，分别于14、42和56 d称重，并于56 d进行屠宰。结果显示，试验组和对照组之间在增重、采食量、死亡率、发病率上没有显著差异，说明兔子对癸氧喹酯的耐受性很高，即使添加200 mg/kg（推荐量的3倍）也没发生任何毒副作用。

4.1.4 对人的安全性

癸氧喹酯对人是安全的。据亚急性试验推算癸氧喹酯的每日允许摄入量(ADI)为0.075 mg/kg体重。癸氧喹酯对呼吸系统、眼睛和皮肤均无刺激作用，因此对生产操作人员也是安全的。

4.1.5 对环境的安全性研究

Keirs研究发现，癸氧喹酯在砂壤土、土壤和粘壤土中的消散半衰期（DT50）分别为96、140和116 d。Chapleo进行了癸氧喹酯对土壤微生物的试验，研究发现其对土壤有机物的呼吸和硝化作用无显著影响。Chapleo发现，即使癸氧喹酯浓度高达100 mg/kg，其对植物种子的出苗和生长都没有影响。Hargreaves研究发现，癸氧喹酯对土壤中蚯蚓的生长和繁殖无影响浓度（NOEC）达1000mg/kg干体重以上。癸氧喹酯对水生生物如藻类、甲壳类、鱼类和底栖类的生长都没有显著影响，对地下水、地表水的影响都很小。因此，癸氧喹酯在推荐剂量范围内使用不会对陆地环境和水环境构成威胁。

4.2 癸氧喹酯的毒理学研究

癸氧喹酯的毒性很小。急性经口毒性试验表明，无论是鸟类还是哺乳动物口服癸氧喹酯5000 mg/kg体重无任何中毒迹象，即LD50＞5000 mg/kg体重。Farr给10只Wistar大鼠（雌雄各半）分别单剂量口服5000mg/kg体重的癸氧喹酯水溶液，结果显示，5 d后未发现任何不良反应。Huffman报道，10只Sprague-Dawley大鼠（雌雄各半）分别单剂量口服5000mg/kg体重的癸氧喹酯的纯粉，试验期间未发现大鼠死亡，临床观察和体增重未发现任何异常。Huffman亚急性毒性试验表明，给大鼠以2000 mg/kg体重的剂量口服癸氧喹酯混悬液，连续饲喂12 d，每天进行临床观察并进行体重测定一直到停药后16 d，结果未发现不良反应，尸检结果也表明无任何病理变化。Huffman用200和1000mg/kg体重剂量的癸氧喹酯在大鼠上进行为期2年的慢性毒性试验表明，癸氧喹酯对大鼠的死亡率、体重没有影响，血液生化及组织病理学检查均无变化。

癸氧喹酯无遗传毒性。Ohta等报道，癸氧喹酯进行多次的Ames试验以及在体外用哺乳动物细胞进行的细胞遗传学测定均表明，癸氧喹酯无致基因突变性。

癸氧喹酯无致癌性。Diot等对大鼠进行的为期2年的慢性毒性试验结果显示，癸氧喹酯不会引起肿瘤的发生。重复经口染毒研究也进一步表明，癸氧喹酯与致癌性无关。

癸氧喹酯无致畸性。Edwards从母鼠怀孕的第6～16 d分别饲喂0、100 mg/kg和300 mg/kg体重癸氧喹酯，结果发现，母鼠的增重和采食量没有受到影响，产仔数、胎儿重和死胎数也未受到影响，胎儿肉眼检查，显示对胎儿发育也没有影响。因此，癸氧喹酯没有母体毒性、胚胎毒性和致畸性，但每天300mg/kg体重的剂量可能会导致胎儿的骨骼发育迟缓。

癸氧喹酯无繁殖毒性。Huffman在大鼠繁殖前2个月开始饲喂含有200和1000mg/kg癸氧喹酯的日粮，连续繁殖3代，结果发现，癸氧喹酯对大鼠的性欲、受胎率、怀孕期、死胎率、产仔数、存活率、产仔重、哺乳期、性别比例和产畸形率均无影响。

5 癸氧喹酯的代谢消除研究

5.1 代谢特点

分别用14C标记的癸氧喹酯以最大推荐量（40 mg/kg饲料）的2倍和20倍剂量饲喂鸡，结果表明，癸氧喹酯是亲脂性化合物，口服后吸收很快，1 h后即可达到抗球虫的有效浓度，3 d后浓度达到代谢峰值。癸氧喹酯吸收后迅速分布到全身组织，其中肝脏、肾脏、肌肉和皮肤中含量较高，胆汁中的浓度明显高于血液及尿液中的浓度。吸收后的癸氧喹酯在体内消除很快，用药24 h和48 h后，用药剂量的90%和100%被排泄，大部分是通过胆汁和粪便以原药形式排出，尿中排出的药物非常有限（约1%）。

不同种类的动物对药物的代谢情况有所不同，癸氧喹酯在大鼠体内产生3种代谢产物，代谢产物分布于肝脏、肾脏、肌肉和皮肤中，但不能测定出结构；在反刍动物体内有2种代谢产物，主要排泄途径为粪和尿；绵羊尿中排泄出总剂量的36%，有35%在24 h内排出，在3 d内尿中癸氧喹酯及代谢产物完全排出。

5.2 残留性

Lynch连续6 d给鸡（雌雄各9只）饲喂含14C标记的癸氧喹酯40 mg/kg，收集排泄物，于停药后第1、3、5 d进行屠宰并收集组织样品，分别用测定总放射能和高效液相色谱（HPLC）的方法检测癸氧喹酯在组织内的残留量，检测临界值为0.05mg/kg。结果发现，停药5 d后鸡的肝脏、肾脏、肌肉（腿）和脂肪(皮肤)中癸氧喹酯的残留量均小于检测极限。

Button等给鸡饲喂含有0.004%癸氧喹酯的饲料，研究其在体内残留消除规律，结果发现，停止给药3 d后，鸡体内癸氧喹酯含量低于0.1μg/kg。

周玉武进行了癸氧喹酯在鸡体内的残留试验，试验鸡连续7 d饮用30 mg/l的癸氧喹酯水溶液，停药后肌肉、肝脏、肾脏和脂肪(皮肤)组织中癸氧喹酯的残留量逐渐下降；停药3 d后肌肉中检测不到癸氧喹酯；停药5 d后所有组织中均检测不到残留药物。

6 总结

癸氧喹酯是被美国、日本、中东、欧洲和中国等批准使用的化学型抗球虫药物，其抗球虫效果优异，对人畜安全（给鸡推荐剂量10倍以上和给兔子推荐剂量3倍以上均未见异常），在土壤中的消散半衰期平均为117 d，对水生生物也没有毒副作用，无遗传毒性、致畸性和繁殖毒性，且代谢快。因此，癸氧喹酯作为一种新型低毒广谱抗球虫药物，具有广阔的市场前景。

36篇，刊略，需者可函索）

（编辑：高 雁，snow yan78@163.com）

2011-06-28