卒中后语言功能重组的机制

谢琪

过去10年的功能成像研究揭示了卒中后语言系统重组的模式。语言功能复苏被假设为发生在现有的前颞叶神经网，依靠仍保留未受破坏的神经网的功能上调。具体机制包括超损伤结构的填补和同源语言区的卷入。但以上研究是局限于对卒中后慢性期的检查，且研究对象的语言功能恢复程度不同，因此研究所观察到的激活体现的应该是已重组的语言网络，而不是重组过程。只有极少数的研究对患者进行重复的测量，以使功能成像激活改变与语言功能的改善相关联。Heiss等[1]曾对额叶、颞叶和皮层下损伤的失语症患者，于卒中后2周和8周时进行PET研究，研究结果揭示语言功能的有效复苏是依赖于被维护的左颞叶皮层。Cardebat等[2]对左大脑中动脉梗塞后有不同程度语言损害的患者进行中风后第2和第11个月的扫描fMRI测试，扫描同时要求患者完成词的产生作业。他们发现了患者语言测试成绩的提高与测试任务相关激活之间存在积极和消极的关联，这些任务相关的激活出现在双侧大脑边缘叶和额叶区域的，但该研究没有总结出语言重组的系统化模式。de Boissezon等[3]使用相同的实验设置对皮层下失语患者进行研究发现，语言行为测试时某项任务成绩的提高仅与两侧颞叶激活的增加有关。因此，卒中后不同时期左、右半球不同语言区存在的激活增加或减少是否可归因于语言功能的改善，这仍然存在争论。来自于运动系统的证据表明，脑卒中后亚急性期应该是“过度活跃状态”，其后才是激活图像的逐渐正常化。我们推测中风后的运动系统的重组原则可以推广到语言系统。

1 资料与方法

1.1 一般资料

患者来自医学中心神经病学部的卒中单元。198例失语症患者在22个月（2003年5月～2005年2月）间被筛选纳入此研究中，筛选了4例符合标准入观察组，11男3女，年龄16～68岁，平均(51.9±14.2)岁。其中4例患者因为健康或不能应付测试的情况而终止试验。纳入标准构成：①左大脑中动脉第一次梗塞性中风；②来自亚琛失语症床边试验（AABT）所提供的失语证据，对于较不严重受损病例则要有来自亚琛失语症测验（AAT）的失语证据；③母语为德语。排除标准为：年龄≥70岁；有听力障碍；由于失语的严重性无法执行的语言任务；由于患者一般健康状况差不能耐受20 分钟fMRI检查；显著的小血管疾病。急性期伴有长期的持续性血管闭塞引起功能受损和激活减少的病例被排除。

所有患者都存在MCA梗死，其中4例患者有额叶梗死（2例还伴颞叶损害），5名患者存在颞叶梗死（2例伴皮层下病灶），4例有纹状体梗死（两例伴有多发的小皮层病灶）和1名患者（第14例）存在额叶和顶叶皮质梗死。其中6例患者大脑中动脉干闭塞和8例患者大脑中动脉分支闭塞。

年龄匹配的对照组来自功能成像实验室志愿者库，11男3女，年龄介于18～66岁（平均48.6±13.9岁）。对照组没有神经系统疾病或精神病史，无定期服药史。此研究获得所有受试者充分的书面同意，获得当地的伦理委员会批准。

1.2 行为学评估方法

我们在每次MRI扫描同时进行的失语症测试组是由针对急性和慢性失语的多个测试组成的：①AABT；②来自AAT测验的子测试重复、书面语、命名、听力与阅读理解；③来自AAT的标记测验TT子测试;④分析自发的讲话（SPS）（V）、交际的有效性指数（CETI）。以上五种评估中每一种分数都进行单独总结。在汇总测试成绩时，通过由最大可能错误评分减去所得到的错误分数，TT分值被转换以使高分反映正确的语言行为。因此，每个患者每次检查由六个语言测试组成。这些分数被标准化成“整体语言复苏评分”的综合评分{LRS语言复苏评分= [AABTnor +AAT(无TT和SPSnor)+TTnor+SPSnor+CETInor+Tasknor]/6}。

1.3 研究设计和功能磁共振成像语言方式

治疗组在脑卒中后第0～4天进行首次扫描（ex1，平均卒中后1.8天）和此后两星期内行再次扫描（ex2，平均卒中后12.1天）。慢性期扫描在中风后第4至第12个月内进行第三次扫描（ex3，平均卒中后321天）。对照组扫描1次。

功能磁共振成像研究方式：在Baumgaertner等的研究基础上，修改而制定的由听觉理解任务构成。所有的句子都既有正确的表达方式（例如：飞行员在驾驶飞机），同时又有另一种语义错误的表达方式（例如：飞行员在吃飞机）。因此在同一相关事件的设计中，包含46条正确语义表达的句子，46条歪曲语义表达的句子和92条相反语义表达的的句子，它们被分配到六个组中。扫描同时要求患者通过判断合理或语义错误的句子而进行按钮操作。患者在扫描时戴眼罩。

1.4 数据采集

fMRI检查由3TSiemens TRIO system扫描仪（Siemens,Erlangen,Germany)完成。每个理解小组共有115次功能磁共振成像扫描，每节包涵32张连续的全大脑中轴片，（3ms厚，1ms间距），使用梯度回波成像（EPI）获得图像，（重复时间=1.83s，回声时间=25ms，倒转角=70。基片=64×64，视野=192×192mm）。考虑到T1平衡的效果，因此排除最先5卷。利用1.5T西门子系统自旋回波成像序列（TR=4800ms，TE=105.2ms，层厚=6mm，0.6毫米间距，视野＝240×240mm，基片=256×256）检测获得梗塞急性期的弥散加权成像。

1.5 图像分析

通过MATLAB6.5(Mathworks,Natick,MA,USA)使用统计参数绘制图（SPM2;Wellcome Department of Imaging Neuroscience)进行影像数据分析。

1.5.1 统计分析

分两个阶段实施。在第一个阶段，正确的句子、语义歪曲的句子和反向的两种句子作为四个独立的成分组成。利用SPM2的最小限度拉丁方试验对所有条件的回归系数进行估计，并产生每个条件的T-统计（SPM〈t〉）的统计参数图。该阶段，我们计算其余每个实验条件的反差，从而为每个患者的每个后续fMRI产生四个单独的对比图片。

分析的第二阶段，两组每次检查中四个条件的对照图像被做成方差分析模型。我们对比合理的讲话与语义错误的讲话。我们还寻找测试时间与语言条件间的相互影响，以对比不同阶段的模式形成。使用SPSS13.0软件进行重复方差分析，分析每个语言区随时间推移发生的重大变化。对随时间推移有显著变化的脑区进行配对t检验。对于患者组和对照组的比较，我们使用两样本t检验。

1.5.2 统计推论

对于失语症组和对照组不同阶段的语言激活，我们所观察的区域呈现出显著差异（全脑内多重对比校正P<0.05）；将统计阈值减低到P<0.001（未经全脑多重比较校正），比较患者的不同阶段，比较患者组和对照组以及进行相关性分析。

2 结果

2.1 行为学结果

12名对照组成员和12例患者在“爱丁堡用手测试”中使用右手均>90分。所有的对照组成员都能充分完成任务。入院时，9名患者属于非流畅性失语，另外5名评定为流畅性失语。在最后一次功能磁共振成像检查，AAT评估表明：6名患者已完全康复，4名患者表现出持续性最小程度的语言障碍，其余4名患者仍属于失语症表现。LRS值表明，患者急性期表现出不同程度的语言障碍，亚急性阶段语言障碍得到显著改善（P<0.001），慢性期语言障碍又得到进一步显著改善（P<0.001）。所有患者在神经康复诊所住院接受标准化语言治疗3周以上。

2.2 fMRI结果

2.2.1 语言激活 失语症组和对照组不同阶段的表现

对照组最强的激活位于以下区域：左上部和中颞回部（韦尼克区），左额下回的标准框和三角部(IFG)（包括布洛卡区的前部分）及伴背部扩展至运动皮层（PMC），右岛叶和右IFG（布洛卡区同源），左颞叶和左梭形回的前部分。

失语症患者急性期（Ex1）时只在左侧IFG区观测到极少数激活，同时在标准框和三角部显现2个激活高峰。在亚急性期（Ex2），右侧IFG区以及与该区相邻的双侧大脑半球的相邻岛叶语言区呈现激活高峰。在慢性期（Ex3），语言激活回到了比较正常的模式，语言激活高峰重新移位至左侧半球，最高激活处于左半球、左颞回、SMA和右IFG区。

比较对照组和治疗组急性期的表现，对照组双侧半球语言区存在更高激活。比较亚急性期，治疗组的双侧IFG和SMA区有更高的激活。慢性期两组间无显著差异。

通过3个功能磁共振成像检查计算，探讨患者组整体的语言特定的激活，以限定的语言区逐个检查语言特定的激活全过程。激活高峰主要存在于左侧IFG（标准框和三角部）、左中央颞回、右岛叶、右IFG（三角部）和SMA区。参数估计图表显示出不同的语言显示复苏曲线：左IFG和左颞中回后部显示出激活持续增加的单相过程；而岛叶、右IFG和SMA出现激活早期增加后期减少的双相曲线。

2.2.2 语言功能障碍和fMRI语言激活在不同阶段的相关性

线性回归分析结果表明，患者的LRS值与其语言激活相关。在急性期，左侧IFG区(r=0.93,P<0.001)和SMA区(r=0.88,P<0.001)的LRSEx1与语言激活存在2大集群的显著正性线性相关，右侧IFG区与语言激活也有小范围集群的显著正性线相关(r=0.79,P<0.001)。换言之，较好的最初语言能力与以上区域的激活上调有关。急性期LRS和语言激活没有负相关，在亚急性和慢性阶段以上两者间既不呈正性也不呈负相关的。

2.2.3 语言能力的提高和语言激活的连续变化间的相关性

行为数据的预分析表明，3次检查间语言功能存在显著改善，而有关fMRI语言激活改变的分析也表明Ex1、Ex2以及Ex3之间激活呈递加，而Ex2到Ex3激活呈减少。进一步线性回归分析表明，仅早期阶段的语言功能改善(LRSEx2/Ex1)和语言激活的增加(Ex2>Ex1)之间的关联存在显著性。这种相关性显示出在SMA和右侧IFG区存在强大的激活。即说明，在以上语言区存在更多的初始改善以及更多的激活增加。

3 讨论

本研究为目前唯一对失语症整个言语复苏过程进行观察的功能成像研究，时间跨度包括卒中后急性发作期的前几天至慢性期阶段。通过对患者进行三次fMRI检查，扫描同时要求受试者执行恒定的语言理解任务，以此探讨语言功能重组过程和语言康复三阶段的系统化模式。

双额叶和SMA区出现强劲激活的原因，可能与任务的完成部分相关，主要涉及选择的决定和机动反应；相反不带任何判断的句子单纯倾听则导致额叶极少的激活。这与Crinion[4]等的研究结论相似，但在他的研究中额叶作用区只限于前额叶左腹外侧。

对患者的急性、亚急性和慢性阶段所进行的重复fMRI检查揭示，语言复苏的三个不同阶段。在急性期，可观察到左侧IFG区的弱激活。此时，患者的言语能力在卒中后被中断，导致失语检查中的低LRS值。2周后的第2次fMRI检查表明，整个语言网络存在强大的功能上调，同时右侧IFG区出现激活的峰值。此期平行的语言测试表明言语能力有显著改善。卒中几个月后即慢性阶段，fMRI提示激活标准化，同时激活峰值重新转向左半球。在大多数患者中这种激活的标准化与语言障碍的进一步显著改善有关，并导致下一步的几乎完全的康复。

本研究还观察到双侧半球语言区存在语言激活的不同发展模式。在复苏过程，右侧IFG和SMA区体现出一个明显的早期强烈增加而晚期减少的双相性过程，左侧半球语言区显示出激活不断增加的单相过程。

在以往对语言复苏过程的纵向研究中，急性期往往被忽略。我们认为卒中后语言能力的保持与左侧IFG区激活有关，该区域激活是急性阶段早期功能活化的关键信息。

整个语言网络尤其是右下额叶皮层的功能上调是早期恢复的基础，其上调开始于卒中后几小时至几天后。右侧语言功能激活特别是右下额叶激活的功能关联问题在语言康复学术界存在长期辩论。Naeser等[5]认为这种活化应被解释为“适应不良的对策”，即这种活化反映失控而不是反映因左侧额叶梗死而引起的右侧额叶正常运行。然而与我们的研究相比，Naeser的研究是在慢性期进行的，他们获得的应是卒中后几年，已经显示出适应不良的机制过程。而Winhuisen等[6]的经颅磁刺激研究表明，右下额叶区域激活的原因是由于功能的恢复。

本研究中，语言功能的早期改善与右侧IFG区激活的增加高度相关。这种相关性为右侧额叶区域在从失语到康复方面的功能性意义提供了进一步依据 。

语言复苏三个阶段的模型可能会影响未来对失语治疗的观念。血管再通后语言网络的早期（补偿）上调可用于发展早期非特异性语言治疗，这种语言治疗主要由刺激技术组成。这是因为所有语言处理的潜在区域是以补偿不足为激活目标的。其他的关联是与语言康复慢性阶段有关的。我们认为，慢性期的强化训练可引起经常性的语言网络上调，就象系统的模型导向治疗的神经相关一样。

4 结论

本文提出语言复苏三个阶段的模型，可运用到其它系统作为局部脑损伤后功能重组的一般观念。早期语言激活图像和语言测试成绩的相关分析结果证实了未受损的左半球语言区对于早期语言处理的重要性。此外，激活的早期增加与语言功能改善之间的相关性也显示出右额叶区在卒中后亚急性期语言复苏的重要功能意义。这些研究成果促进了我们对语言功能复苏动态过程的了解，并可指导我们对失语症治疗策略的制定。

[1]Heiss WD,Kessler J,Thiel A,et al.Differential capacity of left and right hemispheric areas for compensation of poststroke aphasia[J].Ann Neurol,1999,45:430-438.

[2]Cardebat D,Demonet JF,De Boissezon X,et al.Behavioral and neurofunctional changes over time in healthy and aphasic subjects:a PET Language Activation Study[J].Stroke,2003,34:2900-2916.

[3]de Boissezon X,Demonet JF,Puel M,et al.Subcortical aphasia:a longitudinal PET study[J].Stroke，2005,36:1467-1473.

[4]Crinion J,Price CJ.Right anterior superior temporal activation predicts auditory sentence comprehension following aphasic stroke [J].Brain,2005,128:2858-2871.

[5]Naeser MA,Martin PI, Nicholas M,et al.Improved picture naming in chronic aphasia after TMS to part of right Broca’s area:an open-protocol study[J].Brain Lang,2005,93:95-105.

[6]Winhuisen L,Thiel A,Schumacher B,et al.Role of the contralateral inferior frontal gyrus in recovery of language function in poststroke aphasia:a combined repetitive transcranial magnetic stimulation and positron emission tomography study[J]. Stroke,2005;36:1759-1763.