调节Notch-1信号可减轻血管内皮生长因子介导的糖尿病肾病

Notch-1信号在哺乳动物肾脏发育中起关键作用，它在发育的肾脏中高度活跃，而在成熟的肾脏中活性很低。Notch信号是引起足细胞损伤和一系列肾脏衰竭的驱动力。通过基因或药理学干预引起Notch信号失活可以充分阻止甚至逆转肾小球损伤。在糖尿病肾病中观察到血管内皮生长因子（VEGF）/VEGF受体系统的过度活跃。VEGF是一种在肾脏形态发生中表达在足细胞上，促进血管形成的因子。有研究表明增强足细胞VEGF的活性可引起了局灶节段性肾小球硬化，而且与糖尿病肾病中的蛋白尿有关。尽管许多研究表明Notch-1信号参与了肾小球疾病，但Notch-1信号通路与糖尿病蛋白尿的关系尚未阐明。本实验探究在高糖应激的人足细胞模型和糖尿病动物模型中Notch-1信号的调节作用。此外，笔者还检测了Notch-1信号对足细胞和糖尿病动物肾脏中VEGF和肾病蛋白（nephrin）表达的影响，从而进一步阐明糖尿病肾病中Notch-1的作用。通过实时定量反转录PCR（Real Time RT-qPCR），Western blot及免疫组织化学染色检测Notch信号组分在高糖应激的足细胞，人胚胎肾细胞（HEK293）和糖尿病动物肾脏中的表达水平，并且检测Notch信号、VEGF、足细胞三者完整性的关联。在高糖应激的人足细胞、HEK293细胞和糖尿病动物肾脏中Notch-1信号显著激活。高糖也增强VEGF的表达、降低肾病蛋白（nephrin）的表达和足细胞的数量。这是导致糖尿病肾病中蛋白尿发展的关键事件。在应用药理学调节剂（γ-分泌酶抑制剂DAPT）或特异性短发卡RNA（shRNA）抑制Notch-1信号后，显著降低了高糖应激的足细胞中VEGF的激活和nephrin表达的抑制，而且改善了糖尿病肾病中的蛋白尿。

（许静摘 杨卓审校 译自Diabetes,2010,59:1915-1925）