代谢型谷氨酸受体1缺失导致小鼠蛋白尿和肾小球损伤

谷氨酸是中枢神经系统中数量最多的神经递质。代谢型谷氨酸受体1（GRM1）表达于神经元突触前膜和突触后膜，并通过触发释放细胞内贮存的钙离子，经过一系列信号通路最终调节神经元兴奋性、突触可塑性以及参与神经递质释放的反馈机制，在神经元中发挥重要作用。足细胞和神经元均是高度分化的具有复杂分枝结构的细胞。谷氨酸信号与维持肾小球滤过膜完整性相关，该信号失调会引起足细胞改变和蛋白尿。分子水平的分析显示代谢型谷氨酸受体在许多非神经细胞中有功能性表达，包括骨、睾丸和T细胞，表明在神经系统外的其他系统中可能有谷氨酸信号存在。目前，尚少见关于谷氨酸信号对肾脏作用的研究报道。为了检测GRM1是否可能参与肾小球功能调节，首先研究了该信号是否可能在肾脏中表达。然后，利用Grm1crv4小鼠（一种缺失GRM1功能的小鼠，引起小鼠复杂的表型改变，以共济失调和意向性震颤为特点）分析缺失GRM1对在体小鼠肾脏的影响。本实验表明GRM1在正常小鼠肾组织中表达，在Grm1crv4/crv4小鼠（缺失GRM1的纯合子突变体）肾皮质中缺失。相比正常小鼠，Grm1crv4/crv4小鼠肾小球清蛋白的通透性显著增加。Grm1crv4/crv4小鼠和少部分Grm1+/crv4小鼠（缺失GRM1的杂合子突变体）有蛋白尿、足突消失、肾病蛋白（nephrin）及其他参与维持足细胞结构的蛋白水平降低现象。

本实验结果丰富了GRM1在肾小球滤过屏障中发挥的作用。GRM1对神经元树突棘形态和谷氨酸释放的调控作用已经明确。笔者推测GRM1可能作为足细胞形态的调节剂，直接与细胞骨架蛋白相互作用，因此缺失GRM1可能引起异常的足突可塑性进而导致滤过屏障失调。

（许静摘 杨卓审校 译自Am J Pathol,2011,178(3):1257-1269）