灯盏花素的器官保护功能研究进展*

韩俊江

(天津市大港医院，天津 300270)

灯盏花素是从菊科植物灯盏花中提取的黄酮类有效成分,是灯盏花甲素和乙素的混合物,以灯盏花乙素为主。基础研究发现，其具有改善心、脑血管血流量，抗氧自由基，抑制细胞凋亡等药理作用，临床常用于治疗缺血性心脑血管疾病。近几年研究表明，灯盏花素对心、脑、肾等器官的损伤具有保护作用，作用机制多途径、多靶点。

1 对缺血再灌注心肌的保护作用

近年来,减轻心肌缺血再灌注损伤(MIRI)一直是心脏病学应用基础研究中的一个热点。研究发现,心肌缺血再灌注过程可诱导细胞凋亡,细胞凋亡是MIRI的特征之一,并且与心肌迟发性死亡关系密切,细胞凋亡在心肌缺血再灌注损伤中具有重要作用[1]。

基础研究表明，灯盏花素可以通过多途径、多靶点抑制心肌细胞的凋亡而发挥对心肌细胞的保护作用。在心肌缺血再灌注模型研究中[2，3]，发现经灯盏花素预处理后, 心肌细胞线粒体膜上的抗凋亡蛋白Bcl-2的表达明显增强,线粒体膜通透性降低，细胞浆细胞色素C(CytC)释放减少,半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(caspase-3)的激活受到抑制，产生抗细胞凋亡的作用,从而保护心肌细胞。由此推测,灯盏花素对缺血再灌注损伤心肌的保护作用可能与其抑制线粒体凋亡途径的激活和调节细胞凋亡因子有关。张锐等[4]研究证实，灯盏花素可通过抑制细胞内钙升高而抗心肌肥大,其抑制细胞内钙升高与外钙内流和内钙释放均有关。王华等[5]的研究结果提示，灯盏花素对大鼠急性心肌缺血的保护作用可能是通过抑制肿瘤坏死因子(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)的产生而实现的。卢金萍等[6]报道灯盏花素可通过改善心肌能量代谢障碍和保护线粒体结构对MIRI起到保护作用。王望东等[7]的临床研究表明，灯盏花素注射液可降低急性心肌梗死患者血清炎症标记物超敏C反应蛋白(hs-CRP),对心肌发挥保护作用。

此外，唐承静等[8]报道灯盏花素还具有抗心律失常作用，通过动物实验表明，灯盏花素能够抑制心肌细胞钠通道电流,抑制作用强弱呈浓度依赖性。提示其抗心律失常作用的机制之一是通过直接阻断钠通道,起着膜稳定作用。刘晓健等[9]认为灯盏花素通过清除氧自由基,抑制脂质过氧化反应对大鼠心肌缺血再灌注心律失常发挥保护作用。

2 对脑缺血再灌注损伤的保护作用

缺血性脑血管疾病是高致残率和高病死率的疾病。神经保护药物有助于减轻缺血半暗区的损伤和促进脑功能的恢复。药理研究表明,灯盏花素可通过多种途径发挥显著的脑保护作用，可能的作用机制有：①清除氧自由基，抗氧化作用；②抑制神经细胞凋亡；③减轻血脑屏障；④抑制星形胶质细胞过度表达；⑤减轻胞内Ca2+超载等。

在大鼠局部脑缺血-再灌注模型中,灯盏花素可显著降低脑组织过氧化产物丙二醛(MDA)的含量、提高超氧化物歧化酶(SOD)活性[10,11]，提示灯盏花素可抑制氧自由基的产生,并通过自由基的清除减轻缺血-再灌注脑组织的过氧化损伤。动物实验证实，在脑缺血-再灌注模型中,灯盏花素可以抑制神经元NF-κB蛋白[12]和Fas蛋白[13]的表达，从而减少神经元细胞凋亡而起到神经保护作用。尹明华等[14]建立小鼠全脑缺血再灌注模型，实验结果提示,抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性，使X-染色体连锁凋亡蛋白抑制剂XIAPmRNA表达上调，可能是灯盏花素抗脑缺血再灌注损伤的分子机制之一。由此推测,灯盏花素可能通过减少NO的生成,减缓脑缺血诱导的XIAPmRNA表达下调,抑制DNA的片断化,减轻神经细胞变性,从而阻止细胞凋亡,对缺血的脑组织起到保护作用。在小鼠前脑缺血-再灌注模型中，灯盏花素可有效对抗缺血再灌注诱导的脑组织髓过氧化物酶(MPO)活性的升高,明显减轻脑组织的炎症反应,而且还可对抗缺血再灌注诱导的脑水肿和伊文思蓝(EB)水平的升高,明显降低血脑屏障的损伤程度[15]。基础研究证实[16]，灯盏花素可抑制损伤后胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)和NOS的表达。表明灯盏花素可通过抑制脑缺血时星形胶质细胞的过度表达,并维持缺血时星形胶质细胞的增生状态,从而有效减轻缺血再灌注损伤。熊哲等[17]建立谷氨酸(Glu)体外诱导大鼠皮质神经元损伤的实验模型,预先给予灯盏花素24 h保护,可显著降低由Glu诱导的Ca2+增高，而细胞内Ca2+超载被认为是脑缺血再灌注损伤导致神经元死亡的最终原因。

此外，灯盏花素还具有对抗衰老改善记忆障碍的作用。刘建新等[18]的研究结果表明,灯盏花素可以改善大鼠局灶性脑缺血后空间学习记忆能力障碍。石艳华等[19]报道灯盏花素对D-半乳糖引起的小鼠学习记忆障碍有明显的改善作用。灯盏花素对抗衰老改善记忆障碍的作用预示其可用于老年性痴呆治疗的可能。

3 肾脏保护作用

高血糖可促进糖尿病大鼠肾脏肥大、肾小球系膜增生和间质小动脉硬化,影响肾功能。糖尿病肾病(DN)时主要的病理改变为肾小球基底膜增厚,系膜细胞增生伴系膜基质增多,同时间质小动脉硬化。

杨秋萍等[20]采用链脲佐菌素(STZ)诱导建立糖尿病大鼠模型，研究表明灯盏花素可通过抑制糖尿病大鼠血转化生长因子(TGF)-β1水平的增加而抑制糖尿病大鼠肾脏肥大、肾小球系膜增生和间质小动脉硬化,保护肾功能。罗蕾等[21]的研究也表明灯盏花素对2型糖尿病(T2DM)大鼠肾脏的肥大有抑制作用，其机制可能与降低血糖、血脂和总胆固醇水平,升高胰岛素敏感指数(ISI)和稳定单根近端小管(PT)钠泵活性有关。赵燕等[22]认为灯盏花素可增加糖尿病大鼠肾脏蛋白激酶AKT-mRNA的表达，进而增加抗凋亡基因bcl-2的表达，影响核因子NF-κB的表达，抑制糖尿病大鼠肾脏肥大，发挥保护肾功能。赵锦欢等[23]报道灯盏花素还可通过降低尿白蛋白含量、抑制氧化应激、抑制酶蛋白激酶(PKC)等多种途径来防治糖尿病肾病的进展。

4 肺保护作用

急性肺损伤是临床常见的危重病症，也是全身性炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征时最多出现的一种器官组织损伤，其病死率在50%以上，发病机制较为复杂。目前对急性肺损伤的治疗尚无有效的措施和药物，因此寻求防治急性肺损伤有效的策略和新药物一直是临床亟待解决的问题。吴琳等[24]认为灯盏花素肺部给药能够降低肺组织髓过氧化物(MPO)含量和脂过氧化物(MDA)含量，提高肺组织内抗氧化酶SOD活力，明显减轻急性肺损伤程度。

肺纤维化是肺损伤后常见的反应和并发症,其主要的病理改变为弥漫性肺泡炎症、肺成纤维细胞病灶的形成以及细胞外基质的反复修复和过度沉积。肺纤维化常以呼吸功能永久丧失为最终结局,目前尚缺乏有效防治手段。杜钢军等[25]报道灯盏花素对肺纤维化有保护作用,其机制可能是通过增加抗氧化防御系统和阻止TGF-β信号实现的，这一作用基础可能对防治组织纤维化及其相关的疾病具有积极意义。柴文戍等[26]的动物实验结果表明,灯盏花素可能通过降低TGF-β1含量、减少细胞外基质透明质酸(HA)的合成,有效地抑制肺纤维化,阻止肺泡炎症及影响肺纤维化进程。

5 肝脏保护作用

近几年研究表明,灯盏花素对肝损伤及纤维化的保护作用研究取得了一定进展，灯盏花素对肝脏缺血-再灌注损伤有保护作用。史小琴等[27]通过复制肝缺血-再灌注损伤模型,应用灯盏花素对造模干预,结果灯盏花素可改善肝血-再灌注损伤肝微循环和血液流变学,其机制为升高SOD和NO水平,降低内皮素(ET)、MDA、谷草转氨酶(AST)水平和血黏度。

肝纤维化是慢性肝病共有的病理特征,以肝脏细胞外基质大量增生沉积为特征,以肝星状细胞(HSC)激活为其细胞学基础,也是慢性肝炎发展成为肝硬化的必经阶段。研究表明， TGF-β诱导的肝星状细胞激活在肝纤维化形成过程中扮演了重要的角色,抑制TGF-β信号是有效防治肝纤维化的重要手段之一。杜钢军等[28]的动物实验结果表明，灯盏花素有肝纤维化保护作用,其机制可能是通过增加抗氧化防御系统和阻止TGF-β信号表达实现的。

此外，灯盏花素能促进肌体免疫功能的恢复，保护放疗对肌体的损害,与放疗有协同治疗肿瘤作用[29]；还可用于预防乳腺癌术后转移和复发[30]；并对马利兰抗肿瘤具有增效减毒作用[31]。

综上所述，灯盏花素的药理作用非常广泛,用于缺血性心、脑血管疾病的治疗，其疗效确切、稳定,在防治心、脑血管疾病方面显示出良好的应用前景。随着灯盏花素药理作用基础研究和临床研究的不断深入，对心、脑、肝、肾等器官均具有明显的保护作用,临床应用范围进一步拓展，临床应用前景广阔。

1 Kovacevic M,Simic O,Jonjic N,etal.Apoptosis and car-diopulmonary bypass.J Card Surg,2007,22(2):129

2 赵国安，汤汝佳，齐三利.灯盏花素联合缺血预适应对兔心肌缺血再灌注细胞凋亡的保护机制.中国医院药学杂志，2010，30(21)：1806

3 周晓慧,龚明玉,闫凤霞.灯盏花素对缺氧/复氧诱导培养乳鼠心肌细胞凋亡的抑制作用.中成药，2009，31(12)：1823

4 张锐,潘振伟.灯盏花素抑制肾上腺素诱导的心肌细胞内钙升高的机制，2010 ，34(8)：588

5 王华，郭莉，徐爱丽，等.灯盏花素预适应对大鼠心肌缺血再灌注损伤的保护作用. 滨州医学院学报，2009，32(4)：253

6 卢金萍，姜黎.灯盏花素对家兔心肌缺血再灌注损伤的保护作用. 中医杂志，2010，51(11)：1031

7 王望东,宋慧琴,李玲.灯盏花素对急性心肌梗死患者血清超敏C-反应蛋白的影响. 中国生化药物杂志，2010，31(6)：412

8 唐承静，李自成，邓春玉，等.灯盏花素对大鼠心室肌细胞钠通道的影响.中国病理生理杂志，2009, 25(4): 647

9 刘晓健，王欣楠，马岩，等.灯盏花素注射液对大鼠心肌缺血再灌注心律失常的影响.中药药理与临床，2008，24(1)：33

10 杨群华,唐省三.灯盏花素对大鼠脑缺血再灌注损伤后SOD和细胞凋亡的影响.中国药房，2009，20(30)：2336

11 李志华，沈建昕，鲁翔.灯盏花素对急性脑缺血大鼠脑自由基及脑源性神经生长因子的影响. 江苏医药，2009，35(8)：946

12 杨群华,唐省三.灯盏花素对大鼠脑缺血-再灌注后脑内NF-κB表达的抑制作用.中药材, 2010,33(7)：1154

13 杨群华,唐省三.灯盏花素对大鼠脑缺血再灌注后脑内Fas表达的抑制作用.广东药学院学报,2009, 25(5):516

14 尹明华,徐晓虹,李怡佳.灯盏花素对缺血再灌注小鼠脑细胞凋亡的保护作用.中国药学杂志,2008,43(3)：184

15 尹明华，徐晓虹.灯盏花素对缺血性记忆障碍和血脑屏障的保护作用.浙江师范大学学报(自然科学版)， 2008，31(1)：72

16 杨群华,唐省三.灯盏花素对大鼠脑缺血再灌注损伤后胶质原纤维酸性蛋白和NOS的影响.中国药房,2009,20(27)：2100

17 熊哲，张丽，李彩莲.灯盏花素对谷氨酸体外诱导大鼠皮质神经元损伤的保护作用. 中草药 ，2008，39(6)：893

18 刘建新,刘勇,陈新林,等.灯盏花素改善大鼠局灶性脑缺血后空间学习记忆功能的研究.中药材，2009，32(4)：548

19 石艳华,缪红,苏丙凡,等.灯盏花素对D-半乳糖引起小鼠记忆障碍的改善作用. 时珍国医国药，2008，19(6)：1445

20 杨秋萍,肖桦,赵燕,等.灯盏花素对糖尿病大鼠肾结构和功能的影响.中药药理与临床，2008，24(1)：41

21 罗蕾,刘红.灯盏花素对2型糖尿病大鼠肾脏肥大的抑制作用与机制研究.时珍国医国药，2009，20(1)：86

22 赵燕，杨秋萍，刘华，等.灯盏花素对糖尿病大鼠肾脏PI3K/AKT传导通路的影响.昆明医学院学报，2010，31(11)：58

23 赵锦欢，张丽梅，李洋.灯盏花素对糖尿病肾病的防治作用简介.中国药业， 2010，19(12)：86

24 吴琳，张旋，王殿华.灯盏花素肺部给药抗大鼠急性肺损伤氧化作用的研究.昆明医学院学报，2009，30(4)：22

25 杜钢军,张硕,林海红，等.灯盏花素对博来霉素诱导小鼠肺纤维化的保护作用.中国药理学通报，2009，25(2): 160

26 柴文戍,李颖,张海林,等.灯盏花素对肺纤维化大鼠肺组织中TGF-β1及透明质酸含量的影响.中国药理学通报，2010，26(12): 1613

27 史小琴,王宇,李娜,等.灯盏花素对肝缺血再灌注损伤家兔微循环和血流变学的影响.山东医药, 2009, 49(7): 50

28 杜钢军,王梅,林海红,等.灯盏花素的肝纤维化保护作用.河南大学学报(医学版)，2009 ，28(3)：170

29 姬利延，林海红，杜钢军，等.灯盏花素对小鼠lewis肺癌放射治疗致机体损害的保护作用. 河南大学学报(医学版)，2009，28(3)：178

30 于丽娟,林海红,杜钢军.灯盏花素对小鼠乳腺癌术后转移和复发的预防作用. 河南大学学报(医学版), 2009,28(3):182

31 任亮, 马菲, 李晓莉.灯盏花素增强马利兰抑制HL-60细胞作用的实验研究. 中国药房，2010,21(19):1749