糖尿病周围神经病变中西医治疗概况

王 智综述，刘冬梅审校

（1.天津市和平区新兴医院，天津 300070；2.天津市和平区健康教育指导中心，天津 300070）

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一。国内一项流行病学调查显示DPN占所有并发症的16.44%[1]。2001年，中华医学会糖尿病分会组织全国各省市对我国大城市24496例内分泌科住院糖尿病患者的糖尿病并发症及相关大血管疾病状况进行了回顾性分析[2]，神经病变占60.3%，DPN占大多数，临床发病率很高。其发生与糖尿病病程有关，并随着年龄增长其发生率将逐年升高。病因主要是长期严重的高血糖及由此而导致的代谢障碍、循环异常和自身免疫紊乱。DPN临床表现多种多样，一般末梢神经首先受累，对称性多发性神经病变及自主神经病变较常见，且常呈慢性进行性发展。本文就近年来DPN中西医的治疗概况综述如下。

1 DPN病因

1.1 现代医学的认识 目前认为高血糖是DPN的主要发病因素，表现为高血糖所致小血管缺氧缺血和代谢异常两个方面。最近研究认为是在糖代谢紊乱的基础上，多种因素共同作用的结果。首先是在本世纪初提出的血管性缺血缺氧假说，由于高血糖导致微血管病变，供应营养神经的血管发生病变而闭塞导致神经营养障碍，以周围神经病变为主[3]。法国有研究发现，外周神经病变与低血糖、慢性阻塞性肺病引起的呼吸功能不全、慢性肝病、多种维生素缺乏或其他营养代谢紊乱、慢性酒精中毒、吸烟等多种因素有关[4]。范慧等[5]认为微血管病变导致微循环障碍，引起神经内膜缺氧、神经纤维受损、多元醇通路代谢亢进、糖基化终末产物（AGE）形成、肌醇代谢异常、脂质代谢障碍、自由基损伤、神经营养因子缺乏等，与DPN发生有关。

1.2 传统医学的认识 DPN属于中医学的“消渴”日久而致的“痹证”、“血痹”、“痿证”范畴[6]。古人有“久病必虚”、“久病必瘀”、“久病入络”之说。中医认为本病是由于消渴日久不愈，肝肾阴虚、脾气虚弱，气血不足，筋脉失养，变生它疾而见肢体疼痛、麻木、无力、肌肉萎缩等症状。根据消渴病的基本病理，阴虚为本，燥热为标，兼有活血之瘀证，则标实更甚。因此，清热益气养阴、活血化瘀、通络止痛成为本病症的基本治疗原则。

2 西医对DPN的治疗

2.1 原发疾病治疗 控制血糖。国外有大量研究提示血糖控制不佳是DPN的主要病因。糖尿病控制和并发症试验[7]研究表明，严格控制血糖能减少60%的DPN发病率。但一些研究表明，部分患者尽管给予强化胰岛素治疗，其血糖水平也未能控制在正常值范围内，即使良好的血糖控制也并不能完全改善神经功能。更重要的是，严格的血糖控制易引起严重低血糖，甚至出现昏迷、癫痫发作，还可能诱发急性疼痛性神经病变。动物实验结果显示，低血糖可导致轴突变性。因此，必须在控制血糖水平的基础上，综合应用其他治疗方法[8]。

2.2 针对发病机制的治疗

2.2.1 醛糖还原酶抑制剂（ARI） 多元醇旁路的激活被普遍认为是DPN发病的最主要原因之一。过多的葡萄糖被醛糖还原酶催化生成山梨醇和果糖，由于神经组织中缺乏果糖激酶，不能代谢山梨醇和果糖，使二者大量沉积于周围神经，周围神经发生水肿、脱髓鞘和坏死，导致DPN的发生。同时，山梨醇过多还影响神经组织对细胞外肌醇的摄取，改变Na+-K+-ATP酶活性，使神经细胞肿胀、变性，生理功能降低，传导速度减慢[9]。醛糖还原酶抑制剂通过抑制醛糖还原酶活性，可以降低神经细胞内的山梨醇水平，恢复肌醇及Na+-K+-ATP酶活性，明显改善神经传导速度及神经组织的形态学异常。依帕司他是一种羧酸衍生组织物，是近年来广泛应用于临床的一种醛糖还原酶抑制剂，它通过抑制醛糖还原酶活性而减少周围神经组织山梨醇和果糖的蓄积，从而改善周围神经传导速度，减轻或缓解DPN患者自觉症状。

2.2.2 超氧化物清除剂 自由基介导的氧化应激反应是糖尿病神经血管损伤的主要原因。α-2硫辛酸（LA）及还原型的二氢硫辛酸（DHLA）均为强有力的氧化剂。LA可有效清除羟化自由基、次氯酸及过氧化亚硝酸盐，而DHLA则有助于超氧化物及过氧化自由基的去除，并可促进还原型的硫氧还原蛋白、维生素C及谷胱甘肽等物质的产生。作为唯一的一种具有自我更新能力的线粒体抗氧化物质，能有效预防DPN引起的神经血管异常，使已降低的神经传导速度、神经血流量和谷胱甘肽水平恢复正常，并可减少体外神经组织的脂质过氧化。能减轻DPN患者的疼痛、感觉异常和肢端麻木的症状[10]。新近研究表明，其能改善自主神经功能[11]。

2.2.3 前列腺素E1和阿司匹林 糖尿病神经病变中普遍存在神经内膜微血管病变，主要病理改变为小血管内皮增生及基底膜增厚致血管腔狭窄[12]。微血管的狭窄或闭塞使神经发生缺血性改变，营养障碍，导致神经纤维退行性变和脱髓鞘改变。患者血小板粘附和聚集力增加，花生四烯酸敏感代谢促使血小板血栓素合成增加和前列腺素合成减少；同时红细胞聚集性增加、变形性减弱，使血液在微血管内流速变慢，造成神经滋养血管供氧能力下降，引起神经组织病变。前列腺素E1具有广泛的药理活性，如舒张血管，改善末梢循环；抑制血小板聚集，防止血栓形成。前列腺素E1还能明显提高糖尿病周围神经病变神经传导速度。前列腺素E1脂微球载体制剂较前列腺素E1粉针剂改善自发性疼痛和感觉异常等症状的疗效更佳。阿司匹林能降低患者血浆内皮素的水平[13]，使受损的内皮细胞得到修复，同时具有抑制血小板聚集、减少周围血管血栓形成、增加血流量的作用，从而改善局部血液循环。

2.3 辅助治疗

2.3.1 神经营养因子（NTs） 近年研究发现NTs缺乏与DPN的发病有关，补充外源性NTs可减轻神经损害。目前已发现多种神经营养因子，包括神经生长因子（NGF）、神经营养肽、胰岛素样生长因子等，其中研究较多的为NGF和胰岛素样生长因子。Apfel等[14]证实了人类重组NGF可选择性改善小纤维感觉功能，从而改善周围神经功能。NGF将有可能成为治疗DPN的一线用药。

2.3.2 甲基维生素B12（弥可保）弥可保是维生B12的衍生物，因在中央钴分子上结合了一个甲基基团，故可参与物质的甲基转换以及核酸、蛋白质和脂肪代谢。弥可保较维生素B12更容易转运至神经细胞器中，促进核酸、蛋白质及卵磷脂的合成，通过刺激轴突的再生，修复损伤的神经，增加神经传导速度。弥可保对糖尿病周围神经病变的形态损伤有一定的防治作用，且改善糖尿病周围感觉神经损害的疗效优于运动神经。临床研究发现，弥可保可改善患者的自发性肢体疼痛、肢体麻木、皮肤感觉减退等症状。但尚无充分证据说明在临床上应常规使用甲基维生素B12[15]。

2.4 缓解症状治疗 神经痛的发病机制涉及神经解剖、神经生理、神经化学诸多方面，有多种类型药物可用于对症治疗。度洛西汀（duloxetine）为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，是目前美国食品和药品监督管理局（FDA）唯一批准用于缓解糖尿病性周围神经痛的药物。由一些小型临床试验提示的对DPN有效的其他药物有：钠通道阻滞剂、三环类抗抑郁药（TCAs）、加巴喷丁及部分抗癫痫药物（AEDs）、辣椒素、阿片类和美西律等。

2.4.1 三环类抗抑郁药[16]及其他药物 抗抑郁药早已用于治疗神经性疼痛，而且是首选治疗药物。多项临床试验已经证实了三环类抗抑郁药（如阿米替林、丙咪嗪）治疗疼痛性神经病变的疗效。但三环类抗抑郁药的不良反应限制了其在临床上的广泛应用，诸如口干、疲倦、头痛、体位性低血压和嗜睡等。盐酸文拉法辛是新一代的抗抑郁药物，该药为5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制药，能增强人类中枢神经系统5-羟色胺和去甲肾上腺素神经递质的活性，对多巴胺也有一定抑制作用。研究提示盐酸文拉法辛对糖尿病周围神经病变患者具有良好的镇痛作用，而且可明显改善患者日常生活、工作及情绪等生活质量。同时还发现，盐酸文拉法辛在减轻疼痛、改善生活质量方面的作用优于卡马西平[17]。

2.4.2 加巴喷丁和其他AEDs 加巴喷丁为γ-氨基丁酸（GABA）类似药物，GABA在疼痛的脊髓调制中主要是抑制性神经递质。研究表明，其镇痛效果与阿米替林无明显差异。需要提醒的是，虽然AEDs应用于镇痛的需要剂量远低于抗癫痫时，但它们首先是抗癫痫药而不是完全意义上的镇痛药物，且长期使用可致诸多不良反应发生，因此在临床实际应用中必须密切关注[18]。

2.4.3 钠通道阻滞剂及局部用药 Stracke等[19]报告慢心律对糖尿病性疼痛有效。但使用时须严密监测心电图，不宜长期服用。局部使用的镇痛药物主要为辣椒浸膏和5%利多卡因贴片。利多卡因贴剂穿透表皮至真皮层，通过阻断钠离子通道，降低受损传入神经活动，达到镇痛效果，但不伴有感觉迟钝或感觉缺失，贴片中利多卡因吸收入血的浓度，与应用贴片的持续时间和覆盖面积有关。

3 中医对DPN的治疗

研究发现，中药川芎嗪具有以下作用：有效抑制组织缺血时血小板的聚集与激活，抑制血栓素A2(TXA2)，促进前列环素(PGI2)合成，使循环血液中的血栓素A2/前列环素水平维持平衡；降低全血和血浆黏度以及血细胞比容，减少血浆纤维蛋白原的产生；降低血浆脂质过氧化物水平，加速血液中氧自由基的清除；抑制醛糖还原酶的活性等，从而被广泛地用于糖尿病周围神经病变的治疗[20]。Meta分析结果显示无论疗程<50d或≥50d，川芎嗪对肢体疼痛和麻木症状的改善均优于西药治疗，同时其改善腓肠神经和正中神经运动传导速度的疗效也优于西药治疗。但由于相关的单项试验样本较小，研究方法学不完善，因此尚不能对川芎嗪治疗糖尿病周围神经病变的疗效得出肯定结论，还须有更多高质量的随机对照临床试验结果予以验证。

与常规治疗药物及B族维生素相比较，葛根素能显著提高治疗的总有效率和改善感觉及运动神经传导速度，治疗期间未发现严重不良反应[20]。但由于研究所纳入的大部分试验方法学质量较低和可能存在发表偏倚，故证明葛根素治疗糖尿病周围神经病变有效且安全的证据不够充分，尚需进一步的大样本、高质量的随机对照临床试验予以证实。

4 展望

综上所述，虽然关于糖尿病周围神经病变的研究不断发展，但其详细发病机制仍未明确，目前只是了解到长期的高血糖导致神经周围小血管的病变，出现一系列代谢紊乱，最终导致神经缺乏营养，出现肢体麻木、疼痛等症状；中医学从整体角度认识到，消渴日久，导致全身气血不足，经脉失养，则见疼痛、麻木、乏力之象。现代医学以控制血糖、抗氧化、控制血液高凝状态、营养神经治疗为主，辅以对症治疗，并取得了一定进展。而中医药治疗DPN也已取得了较好的疗效，展示了中医药在防治糖尿病并发症方面有其独特的优势。因此，在DPN的治疗方面应总结整理祖国医学治疗DPN的丰富经验。用高新技术、新的科研思路，进一步揭示中医药治疗DPN的疗效及原理，为临床提供客观的依据。中西医结合治疗DPN一定会取得更好的疗效。

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