联合应用舍曲林与喹硫平治疗难治性强迫症的对照研究

陈会然 马立志 李炜青 魏新贞 刘振英

随着选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)的开发与应用，目前已成为强迫症治疗的一线药物［1］。实践表明针对难治性强迫症，单用SSRIs难以凑效，多联合应用其他增效剂。本研究采用舍曲林联合应用喹硫平治疗难治性强迫症，并与经典的氯丙咪嗪静脉滴注［2］对照，以探讨此种治疗策略的优势。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取河北省荣军医院2009年6月至2011年5月精神科住院患者。入组标准:(1)年龄18～60岁;(2)符合《中国精神障碍分类与诊断标准》第3版(CCMD-3)有关强迫症的诊断标准［3］;(3)符合周云飞等有关难治性强迫定义［4］; (4)耶鲁-布朗强迫量表(YBOCS)［5］评分≥16分;(5)实验知情及签署实验协议。排除标准:(1)严重躯体疾病者心、肝、肾等主要脏器严重功能障碍;(2)妊娠期或哺乳期女性;(3)实验涉及药物过敏;(4)合并幻觉、妄想、思维形式障碍等精神病性症状。

1.2 方法

1.2.1 分组:共入组109例，其中男69例，女33例;年龄18～46岁;病程6～43个月;起病年龄4～38岁;治疗情况:单用三环类9例，单用SSRIs 15例，联合应用SSRIs 36例，联合应用SSRI与抗精神病药45例，联合无抽搐电体克(MECT)4例;住院次数0～16次，其中首次住院39例，住院3次以下40例，3～5次18例，5次以上12例。按入院顺序以随机数字表法分成2组，试验组57例，对照组52例。2组一般资料均衡性检验，见表1。

1.2.2 治疗:均停药1周清洗，检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能及心电图各1次。试验组采取舍曲林联合喹硫平治疗。舍曲林(商品名:左洛复)辉瑞制药有限公司生产，起始剂量100 mg/d，2周内据病情渐增至100～200 mg/d，无论病情有无改变均不再加量。喹硫平同时给药(商品名:思瑞康，阿斯利康有限公司生产)，起始剂量50 mg/d，2周内据病情渐增至200～400 mg/d，无论病情有无改变均不再加量。根据病情改善情况可适当减量维持。对照组给予氯丙咪嗪(湖南洞庭药业股分有限公司生产)，参照Fallon等［2］所介绍的方法治疗，症状缓解后予氯丙咪嗪维持，维持剂量25～250 mg/d。试验过程中2组样本均不合并其他抗精神病药物、情感稳定剂及其他抗抑郁药物;出现不良反应或睡眠障碍者可酌情加用对症处理药物，但时间不超过1周。

表1 2组样本一般资料均衡性检验 ±s

表1 2组样本一般资料均衡性检验 ±s

组别 性别构成(例，男/女) 年龄(岁) 病程(月) 发病年龄(岁) YBOCS (分)试验组(n=53)36/17 32±14 11±9 24±14 28±6对照组(n=49) 33/16 30±15 13±9 25±13 27±4 χ2(F)值0.15 1.75 1.92 1.59 1.26 P值0.93 0.47 0.25 0.31 0.39

1.2.3 工具及方法:①YBOCS评估疗效，分别于治疗前和治疗后每次周评定。得分越高说明症状越重。YBOCS减分率≥75%为痊愈;50%～74%为显著进步;25%～49%为进步;＜25%为无效;以痊愈、显著进步、进步合计总有效率［6］。②治疗中需处理不良反应症状量表(TESS)［7］;全程记录不良事件的发生情况。以上量表均采用盲法，每隔2周评定，评定者为经过培训的2名主治医师，不知晓受试者的治疗和分组情况，观察期8周。

1.3 统计学分析 应用SPSS 11.5统计软件，组间比较及不同时点评分的两两比较根据数据类型及分布特点采用χ2检验或F检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脱落情况 试验组样本脱落4例，主要原因为对药物疗效不满意，脱落者基线YBOCS评分与未脱落者同时点YBOCS评分比较差异无统计学意义(t=0.38，P＞0.05);对照组样本脱落3例，主要原因为对药物疗效不满意，脱落者基线YBOCS评分与未脱落者同时点YBOCS评分比较差异无统计学意义(t=0.19，P＞0.05);2组样本脱落率比较差异无统计学意义(χ2=2.78，P＞0.05)。

2.2 2组疗效比较 见表2。

表2 2组疗效比较

2.3 2组TESS评分比较 见表3。

表3 TESS评分比较 分，±s

表3 TESS评分比较 分，±s

注:与基线比较，*P＜0.05，#P＜0.01;与前一测量时点比较，△P＜0.05，☆P＜0.01

组别 基线 2周末 4周末 8周末试验组(n=53) 1.3±0.7 2.9±1.9＊☆ 2.8±1.4＊△ 2.9±1.1*对照组(n=49) 1.0±0.2 4.2±1.5#☆ 2.5±1.6＊△ 2.1±0.8* F值1.85 4.58 0.78 3.06 P值0.89 0.01 0.93 0.02

2.4 不良反应发生率比较 试验组不良反应发生率依次为头昏67.9%(36/53)、焦虑15.1%(8/53)、ALT升≥2倍正常值上限13.2%(7/53)、心率过速11.3%(6/53)、头痛7.5%(4/ 53)、便秘7.5%(4/53);对照组不良反应发生率依次为心率过速53.1%(26/49)、头昏32.7%(16/49)、焦虑14.3%(7/49)、ALT≥2倍正常值上限10.2%(5/49)、便秘6.1%(3/49)。2组心动过速、头昏发生率差异有统计学意义(P＜0.05)。

3 讨论

难治性强迫症患者对抗强迫药物的反应可能不同于一般强迫症患者。研究认为难治性强迫症患者多巴胺(DA)系统及5-羟色胺(5-HT)系统可能存在对SSRIs或肾上腺素能药物的抵抗作用，单纯使用作用于单一递质系统的药物可能难以奏效［8］。喹硫平是一种新型抗精神病药，对脑内5-HT受体和DA受体均具亲和力，通过加强SSRIs对5-HT功能的促进，又可以抑制DA功能，对5-HT和DA系统起到平衡作用［9］，较单纯使用SSRIs或传统的三环类抗强迫药物具有不同的作用机制，从而能对难治性强迫症的发生疗效。本研究结果表明，舍曲林合并喹硫平治疗强迫症具有与经典的氯丙咪嗪输注相类似的疗效。

临床实践对强迫症治疗采取增效策略时认为非典型抗精神病药的剂量应低于治疗精神分裂症患者时的剂量［10］。本研究结果表明联合抗精神病剂量的喹硫平治疗强迫症，可以起到较好的增效作用。尽管强迫症属于神经症范畴，但现象学的研究表明强迫症状与精神病性症状可能存在共病的可能［11］，而且强迫症患者也存在脑内 5-HT功能低下和 DA功能紊乱［12，13］，与分裂性障碍的递质功能改变上存在一定共性，这可能是抗精神病药物增效的潜在机制，也提示可能需要较大剂量的抗精神病药物才能对强迫症状产生比较理想的疗效。

脱落率的分析表明药物迅速起效是强迫症治疗的重要影响因素之一，但没有一种药物或药物联合应用能够对强迫症迅速起效。尽管2组样本的脱落率并差异无统计学意义(P＞0.05)，但是观察中期YBOCS评分说明联合用药并不具有快速发生疗效的效果，而在观察终点的不良反应结果表明联合用药更具危险性，而且可能对长期用药不利;相反，静脉输注药物的不良反应也是在治疗中期更为明显，且主要反映在心动过速上，而观察终点的不良反应发生情况也表明单一用药可能具有长期优势。

联合应用药物抗强迫治疗与单一静脉输注氯丙咪嗪疗效相当，短期治疗安全性较好;静脉输注氯丙咪嗪起效更快，单一维持用药远期疗效好。

1 Hollander E，Kaplan A，Allen A，et al.Pharmacotherapy for Obsessive-Compulsive Disorder.Psychiatric Clinics of North America，1996，23: 643-656.

2 Fallon BA，Licbowitz MR，Cancas R.et al.lntravenous clonipmaine for obsessive-compulsive disorder refractory to oral clomipramine:a placebo controlled study.Arch Gen Psychiatry，1998，5:918-927.

3 中华医学会主编.中国精神疾病分类与诊断标准.第3版.济南:山东科技出版社，2002.42-43.

4 刘增龙，崔利军，周会爽，等.难治性精神分裂症临床分析.河北医药，2010，32:2356-2359.

5 张一，孟凡强，崔玉华，等.修改耶鲁-希郎强迫量表的临床信度和效度研究.中国心理卫生杂志，1996，10:205-207.

6 仲崇丽，崔永华.舍曲林合并喹硫平治疗强迫症的随机对照研究.中国心理卫生杂志，2010，24:198-201.

7 张明园主编.精神科量表手册.第1版.长沙:湖南科技出版社，1998.197-202.

8 Denys D，van Megen H，Westenberg H.Quetiapine addition to serotonin reuptake inhibitor treatm ent in patients with treatment refractory obsessive-compulsive disorder:an open-label study.J Clin Psychiatry，2002，63: 700.

9 Bloch MH，Landeros-Weisenberger A，Kelmendi B，et al.A systematic review:antipsychotic augumentation with treatment refractory obsessivecompulsive disorder.Mol Psychiatry，2006，11:622-632.

10 Khullar A，Chue P，Tibbo P，et al.Quetiapine and obsessive-compulsive symptoms:case report and review of a typical antipsychotic-induced OCS.J Psychiatry Neurosci，2001，26:55-59.

11 Poyurovsky M，Koran L.Obsessive-compulsive disorder(OCD)with schizotypy vs.schizophrenia with OCD:diagnostic dilemmas and therapeutic implications.Journal of Psychiatric Research，2005，39:399-408.

12 Hermesh H，Weizman A，Gur S，et al.Alternation learning in OCD/ schizophrenia patients.European Neuropsychopharmacology，2003，13: 87-91.

13 史尧胜.舍曲林与氯朱帕明治疗强迫症疗效比较，中国基层医药，2009，16:1119.