浅谈血液制品生产厂房工艺设计

张春虹

（中国航空规划建设发展有限公司，北京 100120）

1 引言

血液制品是由健康人的血液或经特异免疫的人血浆，经分离、提纯或由重组DNA技术制成的血浆蛋白组分以及血液细胞有形成分的统称[1]。它是生物制品中工艺技术最复杂的特殊剂型之一，它是集原料药生产、生物药生产、制剂生产为一体的高科技产品。

血液制品的安全性一直是人们关注的重点，对于其安全性的风险一般由原料血浆及生产制作中的局限造成。近年来，随着血液制品在临床上广泛应用，尤其是白蛋白、凝血因子制剂、免疫球蛋白等使用量的增大，对血液制品的安全性提出了更高的要求，要保证血液制品的安全性，不仅要控制原料血浆及进行病毒的检测、灭活和去除，还要从厂房设施、设备等方面防止交叉污染的风险。国家药监局修编了相应得规范政策，对血源、生产过程及厂房设施、设备到车间管理等各方面提出了更规范更严格的要求。

本文将结合我院设计的某血液制品项目，着重从厂房设施、平面布局及设备方面介绍该生产厂房与以往厂房设计上的不同点，如何更好地防止交叉污染的风险。

2 项目概况

我院设计的该血液制品公司采用国际上较成熟的低温乙醇法血液制品生产工艺，生产的有：人血白蛋白、静注人免疫球蛋白（pH4）、人免疫球蛋白、狂犬病人免疫球蛋白、乙型肝炎人免疫球蛋白及破伤风人免疫球蛋白等6个品种，已完成研究并准备申报生产批文的有：人凝血因子Ⅷ、人纤维蛋白原、人凝血酶原复合物、α1-抗胰蛋白酶等4个品种。由于现有厂房面积狭小，企业的产能、产量、品种均无法继续扩大及增加，为此对原有生产线进行易地扩建，进而扩大生产规模，增加产能和品种。易地新建项目设计年投浆量为500吨，该项目产品生产技术沿用公司原有成熟工艺，车间设计引用了国际先进的设计理念，同时，按照国家2010版GMP规范并参照欧盟GMP规范要求进行工程设计。

该项目位于该地区经济技术开发区，总用地面积200亩，建成后总建筑面积达到10万m2，一期工程主要包括：科研楼、血液制品生产厂房、成品/原料仓库、动物房、变电站、锅炉房、乙醇库、污水处理站等建构筑物，建筑面积约2.5万m2。该项目的血液制品生产厂房建筑面积为1.5万m2，主要用于血液制品的生产。

3 技术方案

好的技术方案是项目成功的重要基础条件，方案是否合理直接影响项目建设和运营全过程的合理性。本项目在详尽了解业主的需求以及厂区用地的基础上制定了以下的技术方案。

3.1 总体思路

本项目按照工艺流程及功能分区将整个厂区进行了合理、清晰的总体规划布局，地块分为：厂前区、生产区、辅助设施区及二期预留区4个功能区域，各功能分区明确、配置合理、流程顺畅。在地块的南、东侧分别设有人流、货流出入口。生产区布置在上风向、远离交通主干道和污染源，提高绿化系数，保证洁净环境。

厂前区包括：科研办公楼、厂前区花园，将其布置在整个地块的最南侧。生产区包括血液制品厂房和成品/原料仓库，将其紧邻厂前区北侧布置，南侧和东北侧为地块人流、物流出入口，并与二期工程的车间成连贯发展布局。血液制品车间和成品/原料仓库，东西排开，两厂房之间设置了两条风雨连廊，方便血浆及物料运输。

图1 项目规划设计

辅助设施区包括：变电站、锅炉房、乙醇库、污水处理站等，布置在生产区西侧狭长地带，由南向北依次排开。与车间构成密切便利的使用关系，缩短了管线运输距离，提高了效率。

3.2 血液制品车间技术方案

血液制品车间是本项目的核心部分，笔者在充分理解甲方的设计需求后进行精心设计，设计中既满足GMP要求，又尽量采用先进实用技术，以降低工程造价和运行费用，提高企业的经济效益和产品竞争力。

3.2.1 工艺布局说明

血液制品厂房为二层框架结构建筑。一层为血液制品的生产车间，包括：融浆区、蛋白分离区、蛋白制品精制区、人白、球白分装区、小制品S/D灭活前区、小制品S/D灭活后区、小制品分装区、生产辅助区及制水站、变配电站和制冷机房。二层为空调制冷区。

考虑到原料血浆存在的潜在病毒污染的风险，将融浆区单独设置，并设置了独立的人流和物流进出口，污物及废弃物须经蒸汽高压锅消毒灭菌后移出。其他各区域也设置独立的人物流通道和独立的空调净化系统，尽量避免交叉，从而更好地保证工艺生产的正常进行和产品的质量。

根据血浆生产工艺过程，按照工序流向布置，由东北角的融浆区流向西北侧的蛋白分离区，再流向中间的蛋白制品精制区、小制品S/D灭活前区和后区，向南流向蛋白制品分装区、小制品分装区，再向西通过物料连廊流向仓库进行待检和外包装，主物料流向呈现一个U形流向与仓库衔接紧密，以缩短运输路线。

该公司生产的白蛋白类和球蛋白类产品为主要产量产品，生产量较大，需要单独分装生产线满足需求，凝血因子类小制品产品因其特殊工艺要求需要单独区域生产。因为产品的源头都是从血浆原料中分离血浆不同组分，而最终外包装时又合到一个大的包装区域，因此，可以将血液制品生产的流程概括为一头、一尾、三中间布局。一头指融浆和蛋白组分的分离工艺，一尾指外包装工序，三中间指白蛋白精制、球蛋白精制、小制品精制和各自独立三条分装线。生产工艺流程见图2。

该血液制品厂房的人流出入口主要分为两个：一层血液制品车间人员出入口和融浆区单独出入口。物料及污物进出口主要有三个：血浆入口、原辅料包材出入口和废物出口共三个。

合理通畅的工艺布置是实施GMP的重要环节，本设计根据血液制品的生产特点，首先将各功能区划分准确合理，各功能区块之间中间物料传输路线简短顺畅，其次，将总体工艺物料流向与仓库紧密衔接，人流及物流各自的净化通道走向都较为合理，有效地避免了交叉污染的可能。

图2 生产工艺流程图

3.2.2 工艺设备及自控方案

（1）蛋白分离设备：本项目采用成熟稳定的低温乙醇法进行蛋白反应。蛋白分离区域蛋白反应罐共18台，为进一步全面提高血浆蛋白的质量和收率，增加制品安全性、有效性、稳定性、均一性，本项目运用集散控制原理，通过计算机网络实现自动化控温、称重、加液和自动清洗，从而实现了设备状态的自动控制，减少了血浆蛋白分离过程中手工操作的误差，有效地控制了制品制备过程中的微生物污染，降低热原。通过自动化控制，使得血浆蛋白分离过程中严格控制的五个控制因素（反应液温度、乙醇浓度、离子强度、pH值和蛋白浓度）有机结合并得到准确的控制，使得整个血浆蛋白分离过程趋于理想状态，使被分离的制品各项质量指标更加趋于稳定，工艺特点得以最大限度的发挥，更加符合GMP管理要求，从而获得较好的社会效益和经济效益[2]。

（2）本项目分离技术为等电点蛋白沉淀分离、压滤分离、离子层析提纯分离、巴氏灭活病毒及纳米膜去除病毒等工艺技术，主要设备均从美国、日本等国进口，配备了全管道化、自动化控制系统，物料转移采用全封闭物料传输系统，使操作方便灵活。

（3）洗烘灌联动线和冻干机均采用进口设备，并配备全自动进出料的输送系统。核心区域采用自动进出料系统装置，不但重复性高，可验证，而且可以保证产品的质量稳定可靠，减少洁净室内的人员，最大限度降低产品二次污染的风险，进一步保证了产品的无菌状态。对于关键的分装区域空调系统按照新规范的A、B级来设计，并采用在线的粒子监测器，对分装区域实现动态监测，以确保达到要求。

（4）各个生产区域内均设有区域内控制室，各种工艺设备的控制信号引入控制室，实现自动化控制生产。

4 工艺布局要点

该车间是按照国家2010版GMP并参照欧盟GMP进行工程设计的，无论从厂区的总体规划，还是生产车间内部的工艺布局，都引入了国际先进的设计理念，不同于以往血液制品车间的设计风格，主要有以下几个方面：

4.1 厂区的总体布局

生产车间同成品/原料仓库及血浆库之间通过风雨连廊进行有效衔接，生产区既是一个有机整体，生产区内的各车间又相互独立，方便组织管理。辅助设施区由南向北依次排开，既为二期预留生产区预留了便利条件，同时与现有生产区构成密切的使用关系，缩短了管线运输距离，提高了效率。

4.2 生产厂房总体布局

采用国外先进的“三明治”设计理念，将空调机房、制冷站房等设置车间上层中间区域贯穿厂房南北，一方面减少了夹层内主风管叠加的机会，减少管道碰撞问题，方便管理和维修，另一方面，大大缩短了的空调风管管线长度，从而降低能耗和节约成本。将冷媒机房就近蛋白分离间设置，也能缩短管线长度，节能降耗。

4.3 “单向流”思想

工艺布局采用国际先进模式，采用洁净走廊和退出物走廊相对应的格局；人员流向和物料流向采用国际先进的“单向流”的思想。本设计为国内首家采用“单向流”设计的血液制品厂家，因此，该项目设计在国内同行业起到示范作用。

小制品S/D灭活前区、小制品S/D灭活后区和蛋白制品灭活前区均采用洁物走廊和退出物走廊相对应的格局，实现了洁、污彻底分开。

4.4 区域划分原则

车间内部工艺布置采用模块化、单元化布局设计，分为融浆区、蛋白分离区、小制品S/D灭活前区及后区、蛋白制品灭活前区及后区、一次灭活产品分装区和两次灭活产品分装区八个单元模块。各模块间既相互独立使用，又相互联系密切。同时，平面布置灵活、流线简捷，适应血液制品生产厂房工艺使用特点，满足在未来一定时期内的功能使用要求。

按照血液制品生产厂房的特殊要求，在工艺布置上使制品在病毒灭活前与病毒灭活后的房间严格分开，空气净化分别设计。小制品的S/D灭活为不完全灭活，其产品在S/D灭活前后利用纵横向走廊将生产工序彻底分开外，小制品S/D灭活后精制区域及分装生产线设置为独立区域。

布局衔接上，将融浆和蛋白分离、白蛋白巴氏灭活和分装、各种凝血因子类产品S/D灭活前后的衔接达到最佳设计。

4.5 人流、物流净化程序

采用在有污染风险的高洁净区设计了“回更”的方式，实现了最大限度地减小更衣所造成的污染。满足GMP对于分区的需求，各区域均独立的人、物流进出路线，满足不同工序生产需求，并可灵活控制。

5 结论

目前，我国公布了新版GMP规范，同时，血液制品生产企业为了满足国内外市场的需求，在血液制品车间的工艺设计方面还要兼顾欧盟GMP规范，需要做出不同程度调整。本文结合具体项目情况，介绍了该设计方案及创新点，该项目合理规划交通组织和布置功能分区，无论是厂区总体规划，还是车间内平面布局，都突破了传统设计理念，从物理隔断上最大程度上避免了血液制品生产过程中的交叉污染风险。

[1] 《中华人民共和国中国药典三部》（2010 年版）. 中国医药科技出版社, 2010.

[2] 周海云, 何彦林,等.低温乙醇蛋白分离实现自控后对人血白蛋白质量的影响[J]. 中华医学研究杂志, 2006, 6（11）: 32.