动脉粥样硬化易损斑块的分子影像研究进展

王亚斌, 王慎旭, 曹 丰

第四军医大学西京医院心脏内科&分子影像中心，西安 710032

动脉粥样硬化易损斑块的分子影像研究进展

王亚斌, 王慎旭, 曹 丰

第四军医大学西京医院心脏内科&分子影像中心，西安 710032

动脉粥样硬化是心脑血管疾病最主要的病因，而其中易损斑块的突然破损所诱发的血小板聚集和血栓形成是引起脑卒中和急性心肌梗死的重要发病机制。如何更有效地早期诊断动脉粥样硬化的易损斑块是目前研究的热点。文章主要就近年来分子影像技术用于动脉粥样硬化易损斑块的评价研究进行综述。

动脉粥样硬化；易损斑块；分子影像学；纳米技术

引 言

随着经济的发展及生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率明显增高并成为威胁人类健康的主要疾病之一。据统计，70%左右的致死性心脑血管疾病是由于动脉粥样硬化易损斑块破裂所引发的。事实上，大部分易损斑块所造成的血管狭窄并不严重，并且这部分患者平时临床表现也不明显。然而一旦这些平时看似静止的斑块破裂，它所引发的血栓性病变将是致命的[1]。因此，如何更好地反映动脉粥样硬化斑块的性质，进行早期诊断和预防就显得尤为重要。传统影像技术在诊断冠状动脉粥样硬化斑块时，只能显示斑块所造成的血管狭窄程度，并不能有效地反映斑块的病理生理学性质和稳定性。近年来，分子影像技术作为易损斑块早期检测的一种新策略，越来越引起心血管病研究者的重视。本文就近年分子影像技术对动脉粥样硬化的易损斑块的评价做一综述。

易损斑块的定义及特征

易损斑块 (vulnerable plaque)是指那些不稳定和有血栓形成倾向的斑块，主要包括破裂斑块、侵蚀性斑块和部分钙化结节性病变[2]。约70%左右的动脉粥样硬化血栓形成是由于轻、中度狭窄的动脉斑块的破裂促进了血管内皮炎症反应，引起血小板在血管局部聚集，继发血栓形成所致。然而，斑块破裂并不是易损斑块的唯一内容，那些有血栓形成倾向、可能快速进展成为罪犯斑块的粥样病变都属于易损斑块的范畴。大多数专家认为，易损斑块的主要诊断标准包括活动性炎症、内皮损伤致表面血小板聚集、斑块有裂隙或损伤，以及斑块的形态 (包括薄的纤维帽和厚的脂质核、严重的管腔狭窄)，次要的标准包括表面钙化结节、黄色有光泽的斑块及斑块内出血[3～5]。

近年来的研究表明，炎症反应在早期斑块的形成以及从稳定性斑块向不稳定斑块的转变中具有十分重要的作用，贯穿于动脉粥样硬化斑块形成、发展和破裂的全过程[6,7]。现已证实，氧化型低密度脂蛋白 (Ox-LDL)对血管内皮细胞具有毒性作用。被损伤的血管内皮细胞分泌多种炎症因子 (包括血管粘附因子ICAM-1、VCAM-1等)，这些因子诱导单核细胞粘附于内皮细胞表面，并逐渐侵袭到内皮下间隙。单核细胞吞噬细胞外脂质，并分化为单核巨噬细胞，在吞噬脂质的过程中产生一系列促炎和抗炎因子。大量的炎性细胞的浸润和炎症因子的分泌是易损斑块的病理学特征[8,9]。此外，斑块内的细胞凋亡、血管新生和血栓形成等，也是斑块不稳定的重要因素[10～12]，这些都成为了分子影像研究的靶点。

分子影像学在动脉粥样硬化易损斑块中的应用

对易损斑块的早期诊断并进行干预治疗，对于预防急性冠脉综合症和脑卒中有重要意义，这一观点也是学者们的共识。传统的影像技术，如冠状动脉造影，虽然是评价冠状动脉狭窄程度的金标准，但它只能显示斑块所造成的血管解剖结构的狭窄程度，并不能反映斑块的病理生理性质，所以也不能有效地识别易损斑块[13,14]。近年来，许多研究机构都致力于新的非创伤性检测手段的研究，着重于斑块病理生理性质的研究。其中，医学分子影像技术是研究热点，医学分子影像学是将分子生物学技术与传统医学影像技术相结合，对活体的疾病相关蛋白质和核酸进行分子水平的检测。分子影像技术具有其他技术无法比拟的优势：1)具有较高的灵敏度，能够对疾病进行早期检测；2)无创性，能够对疾病进行动态监测，监控病情的发生发展；3)有利于较准确地研究疾病分子水平的机制变化[15,16]。目前，传统医学影像技术，包括PET、CT、SPECT、MRI等，都发展了各自领域的分子影像技术。

放射性核素显像与易损斑块

放射性核素显像是指将放射性药物引入体内后，以脏器内、外或正常与病变组织之间对放射性药物摄取的差别为基础，利用显像仪器获得脏器或病变的影像。常用的显像仪器包括正电子发射型计算机断层显像 (positron emission computed tomography，PET)和单光子发射计算机断层成像术 (single-photon emission computed tomography，SPECT)。利用PET和SPECT对动脉粥样硬化斑块进行核素扫描是目前主要的研究方向之一，可用于显示巨噬细胞代谢、趋化作用以及细胞表面炎性标记物。

早在2002年，一项临床试验利用氟代脱氧葡萄糖 (18F-FDG)作为放射性核素示踪剂，通过PET扫描证实大量的18F-FDG聚集在富含单核巨噬细胞的颈动脉不稳定斑块中，且信号强度与粥样硬化斑块样本中单核巨噬细胞标志物的免疫组化染色成正相关[17]。

血管壁内脂质沉积是动脉粥样硬化斑块形成发展的重要环节。有研究表明，氧化型低密度脂蛋白Ox-LDL能够诱导并促进炎症反应的发生发展和泡沫细胞的形成，其水平的升高在稳定性斑块向不稳定性斑块的转变中起着重要作用[9]。目前，针对Ox-LDL在动脉粥样硬化斑块的形成与发展中的作用，已开发的核素显像探针主要包括：核素标记LDL、LDL表面抗原、内源性受体的抗体以及单核巨噬细胞表面的清道夫受体 (包括CD68、SR-A、CLA-1/SR-BI等)。有研究者利用高胆固醇喂养的ApoE－/－小鼠动脉粥样硬化模型，以124I-CD68-Fc为分子探针，在体外进行放射性自显影，结果显示：斑块放射性自显影的结果与苏丹红染色相一致。虽然只是初步的动物实验，但是可以预示CD68可作为检测动脉粥样硬化斑块的分子标志物[18]。

蛋白酶的水解活性与斑块不稳定性密切相关。因为金属蛋白酶和组织蛋白酶的释放是由于斑块纤维帽的破裂并失去稳定性造成的。因此，通过非侵入性的方法检测金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)和组织蛋白酶 (cathepsin cystein proteases，CCPs)的活性，可以评估动脉粥样硬化斑块的稳定性。Fujimoto等[19]通过SPECT发现，与正常对照组相比，兔颈动脉粥样硬化斑块中MMPs的活性明显增高，免疫组化染色进一步证实了SPECT所显示的MMP活性增高的部位确实有巨噬细胞的侵袭和斑块的形成，并含有大量的 MMP-2和MMP-9。

放射性核素示踪剂不仅可以作为非侵入性方法诊断粥样硬化斑块的形成，还有望实现体内粥样硬化病变的实时监测，并评价药物治疗效果。但是，大多数示踪剂还处于动物试验阶段，只有111In-DTPA-N-TIMP-2[20]用于人体，但是它所产生的信噪比较低，很难严格区分正常组织和斑块。其他一些示踪剂，包括125I单核细胞趋化蛋白-1(125I-MCP-1)[21]和 (氨基丙二酸单克隆抗体)131AMA-MOAB，还处于体外试验阶段[22]。到目前为止，18F-FDG有望作为检测易损斑块的示踪剂最早在临床上应用。

光学成像技术与易损斑块

与传统的成像技术相比，光学成像技术可以提供高的空间分辨率、高通量和高灵敏度，适合于在分子水平长时程动态成像疾病的变化过程。目前的光学成像技术主要包括分子共振 (molecular resonances，RMS)、光学相干层析术 (optical coherence tomography，OCT)、光声层析成像 (photoacoustic tomography，PAT)和近红外荧光成像 (near infrared，NIR)等。

RMS是基于检测生物分子与单色光相互作用所产生的化学键振动改变的原理，因而能够提供较为详细的组织分子组成。有研究证实，RMS可用于定量检测动脉粥样硬化斑块中胆固醇的含量，以及识别已发生动脉粥样硬化的血管。

OCT是一种实时、在体、高分辨率、无损的成像方法，基于低相干光干涉测量法,从组织样品中散射的光波的时延对应于组织的不同深度，因此，通过测量光在靶组织中后向散射光的时延而实现分层成像，这类似于超声成像的原理，区别只是用远红外光波代替声波来测量反射光波的强度。OCT已用于判定冠状动脉斑块的性质和形态，区别钙化、斑块和纤维化，并能尽早发现易损斑块。

近红外荧光成像技术采用近红外荧光作为外源激发光源，同时利用活化明胶酶探针或组织蛋白酶B探针检测斑块中蛋白水解酶的活性。这些探针与近红外荧光染料相螯合，探针自身产生很微弱的背景荧光，在与斑块内的蛋白水解酶结合被激活后，由于荧光染料的放大效应产生强烈的荧光。Wallis等[20]首次利用近红外荧光成像技术检测到人颈动脉内皮剥脱术的样本上富含MMP-2和MMP-9，这与样本的免疫组化结果相一致。然而，在应用到临床之前，还需要毒理试验、示踪剂的剂量以及暴露时间等方面的数据。

尽管光学成像技术检测易损斑块已应用于临床，但是由于组织穿透力相对较弱，影响了特异性和敏感性，图像质量也较差。光学纳米颗粒作为一种新型的示踪剂可以弥补上述不足，其中，量子点 (quantum dots，QD)和纳米金颗粒 (AuNPs)作为最常用的载体已广泛应用于试验中。但这两种载体生物相容性相对较差，限制了其在临床上的应用。最近有三种新型的人工合成纳米颗粒：纳米钻石颗粒 (diamond nanoparticle，DNP)、纳米碳颗粒(carbon nanoparticle，CNP)和纳米硅颗粒 (silica nanoparticle，SNP)，引起了研究者的重视。大量实验显示这三种纳米颗粒具有较低的细胞毒性、稳定的化学性质以及更强的生物相容性，更适合应用于临床[21]。另外，针对易损斑块内皮下的靶点，如凋亡细胞、巨噬细胞，纳米颗粒的尺寸和形态也是需要考虑的问题，以便更利于转位到皮下，增加内皮组织的渗透性。然而，仅仅拥有稳定的、良好生物相容性的纳米颗粒这个载体还是不够的，还需要考虑包裹载体表面的抗体或肽段的性质。因为它能够特异性结合表达于易损斑块表面的抗原决定簇，诱导载体附着于易损斑块上的靶点。目前，有一些针对易损斑块中不同分子靶点的探针正在体内试验阶段，包括针对激活的内皮组织表面的炎症因子VCAM-1、巨噬细胞炎症反应相关的金属蛋白酶MMPs和Cathesin K、与血管新生有关的血管内皮生长因子受体 (vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)，以及易损斑块纤维帽表面的Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型胶原[22～24]。VCAM-1是血管内皮组织早期炎症反应的标志。Tsourkas等[23]把包裹有VCAM-1抗体的纳米颗粒注射入大鼠动脉粥样硬化的模型中，能够清晰地显示被炎症反应激活的血管内皮组织的分布，并在注射6 h后达到最佳效果。金属蛋白酶MMP能够促进易损斑块细胞外基质的形成，在急性冠脉综合症发生和发展中至关重要。Deghuchi等[22]将近红外荧光探针注射入apoE－/－动脉粥样硬化小鼠模型中，发现与对照组相比，apoE－/－小鼠的主动脉信号明显增强，提示有斑块形成。免疫组化实验也证实了此结果。而加入金属蛋白酶组织抑制剂后，apoE－/－小鼠的主动脉信号明显减弱。

MRI与易损斑块

在多种分子影像技术中，MRI具有独特的优势，包括：更加精细的时间和空间分辨率，以及在无创条件下清晰地显示病变组织的解剖结构。其中，高分辨率和高灵敏性的MRI分子探针对于MRI分子影像技术的发展至关重要。MRI分子探针主要包括钆螯合物和铁系氧化物。稀有金属钆，原子核外有7个不成对的电子，能够轻易地与周围环境中的氢离子结合，因此具有很好的顺磁性。临床上主要应用的是二乙烯三胺五乙酸钆合物 (gadolinium diethylene triamine pentaacetic acid，Gd-DTPA)。但是这种螯合物不易通过血脑屏障。将特定的肽段或抗体与钆螯合可形成具有靶向作用的MRI造影剂[25]。

目前研究较多的主要是铁系氧化物，常用的纳米颗粒有超顺磁性氧化铁颗粒(superparamagnetic iron oxides，SPIOs)、超小超顺磁性的氧化铁颗粒 (ultrasmall superparamagnetic iron oxides，USPIOs)、单晶体的氧化铁纳米颗粒 (monocrystalline iron oxides nanoparticles，MIONs)以及合金磁性纳米颗粒 (metal alloy MNPs)。

SPIOs是一种MRI阴性对比剂，它能加速质子去相位的T2驰象，使组织T2加权像信号显著降低。SPIOs通过静脉注射进入体内后，主要被单核巨噬细胞摄取。Litovsky等[26]把SPIOs注入到ApoE－/－的大鼠血管内，发现SPIOs颗粒能够被血液中的单核巨噬细胞吞噬，然后聚集到动脉粥样硬化斑块的内皮下膜，可显示动脉粥样硬化斑块的程度。然而，由于单核巨噬细胞广泛地存在于人体组织 (如肝、脾和淋巴结)中，因此SPIO产生的核磁共振信号缺乏特异性，影响了其临床应用价值。另外，在正常的组织中也发现有外渗的SPIOs,这对结果产生了影响。平均直径10～50 nm的USPIOs是在SPIOs的基础上制造出来的，在血液中的半衰期比SPIOs更长，并且不容易被肝脏和脾中的单核巨噬细胞识别和吞噬。Briley-Saebo等[27]在高脂血症的家兔中证实了15 nm的USPIOs比SPIOs能够更为准确地检测动脉粥样硬化斑块的程度。但是，USPIOs也存在一些不足，当感染和炎症引起毛细血管的损伤时，USPIO可渗入血管组织外，可能对核磁共振成像构成伪影[28]。

全氟化碳纳米颗粒 (perfluorocarbon nanoparticles，PFC)的直径为250 nm左右，由于体积较大，难以穿透血管壁，因此只用于血管内的血栓及动脉粥样硬化斑块的成像，每个颗粒都能偶联大量的配体，提高了与靶点的结合力，延长了作用时间，因此可以作为MRI较为持久的造影剂；此外，它还能作用于抗原浓度低的微小病变，放大病变的核磁信号[29～31]。

这一代MRI探针最大的缺点是，所有纳米颗粒几乎都能被体内包括肝脏、脾脏和淋巴结在内的网状内皮系统吞噬，缺乏特异性。因此，下一代MRI探针的结构应包括磁性纳米颗粒核和覆盖于表面的涂层 (如明胶、葡聚糖、聚乙二醇等)，以及具有靶向结合作用的抗体或肽段等，以增强探针结合的特异性。

多模态分子影像技术与易损斑块

目前，传统医学影像技术，包括PET、CT、SPECT、MRI等，都发展了各自领域的分子影像技术。然而，各种技术又各有优缺点，比如MRI具有其他影像技术无法比拟的精细的空间分辨率和时间分辨率，T1和T2加权像能够在无创条件下提供斑块的脂质核、纤维帽和钙化斑的解剖结构。MRI信号探测敏感性低，一般只能检测到组织中10－4mol/L顺磁性成分的含量，而SPECT和PET具有灵敏度和特异性高的特点，能达到10－10mol/L水平。当疾病早期处于分子水平，MRI、CT检查还不能明确诊断时，PET检查即可发现病灶所在，并可获得三维影像，还能进行定量分析，做到早期诊断，这是目前其它影像检查所无法比拟的。但是，PET的空间分辨率和时间分辨率较差，图像清晰度低。高分辨率的血管内超声和OCT能够检测脂质核大小和纤维帽的厚度。血管镜可以通过识别斑块表面特征与颜色变化来识别易损斑块。不同的检测手段有不同的特性，相互之间可以互补，因此必须综合应用光学成像、核磁共振和核素显像等技术，通过多模态分子影像平台来诊断易损斑块。这样不仅可以显示斑块的性质、形态和大小，而且还可以检测斑块的成分、稳定性和易损程度。这同时也需要适用于多模态系统的分子探针。目前处于研究阶段的多模态探针主要包括：MRI-光学探针、MRI-PET探针和MRI-CT探针。

MRI-光学探针主要是将荧光物质 (包括FIFC、DiL和Cy5.5等)与磁性纳米颗粒相螯合。为了加强探针的生物相容性和稳定性，常常在磁性纳米颗粒表面先覆盖葡聚糖或聚乙二醇等涂层，再偶联上荧光物质。据研究，MRI-光学探针在体外可以检测出人脐静脉内皮细胞表面的αvβ3的分布[32]。将 Fe2O3纳米颗粒表面覆盖上含有荧光材料的磷脂涂层，在体外试验中可以特异地显示斑块中凋亡细胞的变化[33]。Fe2O3颗粒表面同时还可以覆盖上Cyanine5.5，通过MRI和荧光成像显示易损斑块中巨噬细胞吞噬的情况[34]。二氧化硅纳米颗粒的多孔结构也有利于结合多种功能的分子探针，有学者将钆纳米颗粒表面覆盖上多孔的二氧化硅，作为结合其他探针的载体。比如，Rieter等[35]将硅化处理的纳米钆颗粒再标记上可发光的钌颗粒，注射入小鼠体内，通过MRI和荧光成像两个平台，更加清析地显示出白细胞在动脉粥样硬化斑块表面的聚集情况。为了使探针的安全性更好，有研究者将纳米钆颗粒表面进行聚乙二醇化处理，这样就可以主要通过肾代谢，对其他重要器官的影响较小。

相对于目前的分子影像探针，PET-MRI探针能够提供特异性和分辨率俱佳的图像。Jarrett等[36]利用一种p-SCNBz-DOTA的螯合剂，将64Cu螯合到磁性纳米颗粒的右旋糖苷表层，组装成PET-MRI双探针，用于体内淋巴结的检测。64Cu、RGD肽段与磁性纳米颗粒相螯合的PET-MRI双探针[37]。这些双模态探针能够产生PET-MRI的融合图像，从而弥补了单一成像技术的不足。但是迄今为止，PET-MRI探针在心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化斑块的检测方面，还是空白。

MRI-CT探针主要是将重金属Au和Ag与磁性纳米颗粒相结合，如Mn Fe2O4/silica/Au，但是探针的优缺点及实用性还处于研究阶段。

展 望

近年来，动脉粥样硬化斑块的分子影像学研究正在蓬勃发展，它能够在分子和细胞水平对斑块进行定性和定量研究，是传统影像学的进一步发展。然而，想要进一步提高分子影像早期诊断的灵敏度和图像的质量，特异性高、生物相容度好的探针必不可少。因此，学者们正在不断尝试将纳米颗粒与不同材料结合，以寻找出最佳的多模态探针。而理想的探针应该具有以下几个特点：1)能够产生较强的信号，具有较高的灵敏度；2)对于靶点有高的亲和力和特异性；3)能够抵御体内化学物质的降解；4)通过肝肾途径代谢。上述这些特征与纳米颗粒的尺寸大小、生物物理性质、化学稳定性及生物学参数等诸多因素都密切相关，因此，探针在应用于临床前，需要经过严格标准化的检验以获得相关药物动力学的数据，保证其安全性和实用性。

目前，分子影像学的探针主要是作为早期诊断的手段，在试验中已取得很大的进展。不少学者提出，分子影像学的探针还应具有治疗的功能，在进行诊断的同时可以抑制斑块的形成和脱稳定性的过程。虽然分子影像学探针的治疗功能还处于起步阶段，但是研究者已经进行了一些有益的尝试。比如，将QDs和纳米硅颗粒表面连接上感光剂，可以对斑块组织进行光敏治疗[38]。纳米金颗粒和纳米碳颗粒可以将吸收的辐射转换成热能损伤靶组织[39]。另外，通过纳米颗粒的载体对易损斑块进行基因治疗也是一个研究方向。

总之，随着探针设计材料和成像技术的日臻成熟，我们能够预计，在不久的将来，分子影像技术必将为心血管病的早期诊断和治疗开辟崭新的领域。

1. Bartels ED,Bang CA,Nielsen LB.Early atherosclerosis and vascular inflammation in mice with diet-induced type 2 diabetes.Eur J Clin Invest,2009,39(3):190～199

2. Sadeghi MM,Glover DK,Lanza GM,Fayad ZA,Johnson LL.Imaging atherosclerosis and vulnerable plaque.J Nucl Med,51 Suppl 1:51S～65S

3. Zhang L, Yin HJ. Vulnerable plaque and internal atherosclerosisplaqueangiogenesis.Chin JIntegr Tradit West Med,2007,27(12):1140～1143

4. Foin N,Evans P,Krams R.Atherosclerosis:Cell biology andlipoproteins——Newdevelopmentsinimagingof inflammation of the vulnerable plaque.Curr Opin Lipidol,2008,19(1):98～100

5. Finn AV,Nakano M,Narula J,Kolodgie FD,Virmani R.Concept of vulnerable/unstable plaque.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2010,30(7):1282～1292

6.Pizzi C,Manzoli L,Mancini S,Bedetti G,Fontana F,Costa GM. Autonomic nervous system, inflammation and preclinical carotid atherosclerosis in depressed subjects with coronary risk factors. Atherosclerosis, 2010, 212(1):292～298

7. Balakrishnan KR,Kuruvilla S.Imagesin cardiovascular medicine. Role of inflammation in atherosclerosis:Immunohistochemical and electron microscopic images of a coronary endarterectomy specimen. Circulation, 2006,113(3):e41～43

8.Lopez LR,Buckner TR,Hurley BL,Kobayashi K,Matsuura E. Determination of oxidized low-density lipoproteins(ox-LDL) versus ox-LDL/beta2GPI complexes for the assessment of autoimmune-mediated atherosclerosis.Ann N Y Acad Sci,2007,1109:303～310

9. Geng H,Wang A,Rong G,Zhu B,Deng Y,Chen J,Zhong R.The effects of ox-LDL in human atherosclerosis may be mediated in partvia the toll-like receptor 4 pathway.Mol Cell Biochem,2010,342(1-2):201～206

10.Nabata A,Kuroki M,Ueba H,Hashimoto S,Umemoto T,Wada H,Yasu T,Saito M,Momomura S,Kawakami M.C-reactive protein induces endothelial cell apoptosis and matrix metalloproteinase-9 production in human mononuclear cells: Implications for the destabilization of atherosclerotic plaque. Atherosclerosis, 2008, 196(1):129～135

11.ClarkeM, Bennett M. The emerging role of vascular smooth muscle cell apoptosis in atherosclerosis and plaque stability.Am J Nephrol,2006,26(6):531～535

12.Lanza GM,Winter PM,Caruthers SD,Hughes MS,Hu G,Schmieder AH,Wickline SA.Theragnostics for tumor and plaque angiogenesiswith perfluorocarbon nanoemulsions.Angiogenesis,2010,13(2):189～202

13.Schaar JA,Mastik F,Regar E,den Uil CA,Gijsen FJ,Wentzel JJ,SerruysPW,van der Stehen AF.Current diagnostic modalities for vulnerable plaque detection.Curr Pharm Des,2007,13(10):995～1001

14.LerakisS,SynetosA,ToutouzasK,VavuranakisM,Tsiamis E,Stefanadis C.Imaging of the vulnerable plaque:Noninvasive and invasive techniques. Am J Med Sci,2008,336(4):342～348

15.GomesCM,AbrunhosaAJ,RamosP,PauwelsEK.Molecular imaging with SPECT as a toolfor drug development. Adv Drug Deliv Rev, doi:10.1016/j.addr.2010.09.015

16. Hricak H. Advancing molecular imaging: A chairman's perspective on how radiology can meetthe challenge.Pediatr Radiol,2011,41(2):141～143

17.Rudd JH,Warburton EA,Fryer TD,Jones HA,Clark JC,Antoun N,Johnstrom P,Davenport AP,Kirkpatrick PJ,Arch BN, Pickard JD, Weissberg PL. Imaging atherosclerotic plaque inflammation with [18F]-fluorodeoxyglucose positron emission tomography.Circulation,2002,105(23):2708～2711

18.Shashkin P,Dragulev B,Ley K.Macrophage differentiation to foam cells.Curr Pharm Des,2005,11(23):3061～3072

19.Fujimoto S,Hartung D,Ohshima S,Edwards DS,Zhou J,Yalamanchili P,Azure M,Fujimoto A,Isobe S,Matsumoto Y,Boersma H,Wong N,Yamazaki J,Narula N,Petrov A,Narula J.Molecular imaging of matrix metalloproteinase in atherosclerotic lesions:Resolution with dietary modification and statin therapy. J Am Coll Cardiol, 2008, 52(23):1847～1857

20.Van de Wiele C,Oltenfreiter R.Imaging probes targeting matrix metalloproteinases. CancerBiotherRadiopharm,2006,21(5):409～417

21.Colpin Y,Swan A,Zvyagin AV,Plakhotnik T.Imaging and sizing of diamond nanoparticles. Opt Lett,2006,31(5):625～627

22.Deguchi JO,Aikawa M,Tung CH,Aikawa E,Kim DE,Ntziachristos V,Weissleder R,Libby P.Inflammation in atherosclerosis:Visualizing matrix metalloproteinase action in macrophagesin vivo.Circulation,2006,114(1):55～62

23.Tsourkas A,Shinde-Patil VR,Kelly KA,Patel P,Wolley A,Allport JR, Weissleder R. In vivo imaging of activated endothelium using an anti-VCAM-1 magnetooptical probe.Bioconjug Chem,2005,16(3):576～581

24.Megens RT,Oude Egbrink MG,Cleutjens JP,Kuijpers MJ,Schiffers PH,Merkx M,Slaaf DW,van Zandvoort MA.Imaging collagen in intact viable healthy and atherosclerotic arteries using fluorescently labeled CNA35 and two-photon laserscanning microscopy. Mol Imaging, 2007, 6(4):247～260

25.Spuentrup E,Katoh M,Buecker A,Fausten B,Wiethoff AJ,Wildberger JE,Haage P,Parsons EC Jr,Botnar RM,Graham PB,Vettelschoss M,Gunther RW.Molecular MR imaging of human thrombi in a swine model of pulmonary embolism using a fibrin-specific contrastagent. Invest Radiol,2007,42(8):586～595

26.Litovsky S,Madjid M,Zarrabi A,Casscells SW,Willerson JT, NaghaviM. Superparamagnetic iron oxide-based method for quantifying recruitment of monocytes to mouse atherosclerotic lesions in vivo: Enhancementby tissue necrosis factor-alpha, interleukin-1beta, and interferongamma.Circulation,2003,107(11):1545～1549

27.Briley-Saebo KC,Mani V,Hyafil F,Cornily JC,Fayad ZA.Fractionated Feridex and positive contrast: In vivo MR imaging of atherosclerosis.Magn Reson Med,2008,59(4):721～730

28.Tang TY,Howarth SP,Miller SR,Graves MJ,JM UKI,Li ZY, Walsh SR, Hayes PD, Varty K, Gillard JH.Comparison of the inflammatory burden of truly asymptomatic carotid atheroma with atherosclerotic plaques in patients with asymptomatic carotid stenosis undergoing coronary artery bypass grafting: An ultrasmall superparamagnetic iron oxide enhanced magnetic resonance study.Eur J Vasc Endovasc Surg,2008,35(4):392～398

29.Sosnovik DE.Molecular imaging in cardiovascular magnetic resonance imaging: Current perspective and future potential.Top Magn Reson Imaging,2008,19(1):59～68

30.Lanza GM,Winter PM,Caruthers SD,Hughes MS,Cyrus T,Marsh JN,Neubauer AM,Partlow KC,Wickline SA.Nanomedicine opportunities for cardiovascular disease with perfluorocarbon nanoparticles.Nanomedicine(Lond),2006,1(3):321～329

31.Marsh JN,Partlow KC,Abendschein DR,Scott MJ,Lanza GM, Wickline SA. Molecular imaging with targeted perfluorocarbon nanoparticles: Quantification of the concentration dependence ofcontrastenhancementfor binding to sparse cellular epitopes.Ultrasound Med Biol,2007,33(6):950～958

32.Winter PM,Morawski AM,Caruthers SD,Fuhrhop RW,Zhang H,Williams TA,Allen JS,Lacy EK,Robertson JD,Lanza GM, Wickline SA. Molecular imaging of angiogenesis in early-stage atherosclerosis with alpha(v)beta3-integrin-targeted nanoparticles. Circulation, 2003,108(18):2270～2274

33.vanTilborgGA, Mulder WJ, DeckersN, Storm G,Reutelingsperger CP, Strijkers GJ, Nicolay K. Annexin A5-functionalized bimodal lipid-based contrastagents for the detection of apoptosis.Bioconjug Chem,2006,17(3):741～749

34.Jaffer FA,Nahrendorf M,Sosnovik D,Kelly KA,Aikawa E,Weissleder R. Cellular imaging of inflammation in atherosclerosis using magnetofluorescent nanomaterials.Mol Imaging,2006,5(2):85～92

35.Rieter WJ,Kim JS,Taylor KM,An H,Lin W,Tarrant T.Hybrid silica nanoparticles for multimodal imaging.Angew Chem Int Ed Engl,2007,46(20):3680～3682

36.Jarrett BR,Gustafsson B,Kukis DL,Louie AY.Synthesis of64Cu-labeled magnetic nanoparticles for multimodal imaging.Bioconjug Chem,2008,19(7):1496～1504

37.Lee HY,Li Z,Chen K,Hsu AR,Xu C,Xie J,Sun S,Chen X. PET/MRIdual-modality tumorimaging using arginine-glycine-aspartic(RGD)-conjugated radiolabeled iron oxide nanoparticles.J Nucl Med,2008,49(8):1371～1379

38.Kim S,Ohulchanskyy TY,Pudavar HE,Pandey RK,Prasad PN. Organically modified silica nanoparticles co-encapsulating photosensitizing drug and aggregationenhanced two-photon absorbing fluorescent dye aggregates for two-photon photodynamic therapy.JAm Chem Soc,2007,129(9):2669～2675

39.Huang X,El-Sayed IH,Qian W,El-Sayed MA.Cancer cell imaging and photothermaltherapy in the near-infrared region by using gold nanorods.J Am Chem Soc,2006,128(6):2115～2120

Progress of Molecular Imaging in Vulnerable Atherosclerosis Plaque

WANG Yabin,WANG Shenxu,CAO Feng
Department of Cardiology,Xijing Hospital,Fourth Military Medical University,Xi'an 710032,China

This work was supported by grants from the National Natural Sciences Foundation of China(81090274，30970845)and Xijing Research Boosting Program(XJZT08Z04)

Nov 12,2010 Accepted:Feb 21,2010

CAO Feng,Tel:+86(29)84771024,E-mail:wind8828@gmail.com

Atherosclerosis is the main cause of cardiovascularand cerebrovasculardiseases. Platelet aggregation and thrombogenesis induced by vulnerable plaque rupture are the primary mechanism for the acute myocardial infarction.Early detection of vulnerable plaque via noninvasive molecular imaging techniques is hot topics in recent years.one of the this paper reviews different molecular imaging strategies currently used for evaluating vulnerable plaque.

Atherosclerosis;Vulnerable plaque;Molecular imaging;Nanotechnology

2010-11-12；接受日期：2011-02-21

国家自然科学基金项目(81090274，30970845)，西京医院助推计划重大项目(XJZT08Z04)

曹丰，电话：(029)84771043，E-mail：wind8828@gmail.com

R445

10.3724/SP.J.1260.2011.00319