药物体内相互作用和合理应用

姜晓梅 孙华

(大连医科大学附属第一医院 辽宁大连 116011)

药物体内相互作用和合理应用

姜晓梅 孙华

(大连医科大学附属第一医院 辽宁大连 116011)

临床常联合应用2种或2种以上药物,主要是利用药物间的协同作用以增加疗效或利用拮抗作用以减少不良反应。但也可出现药效减弱或出现不应有的不良反应。为了促进临床合理用药,本文从药动学和药效学两方面总结药物在体内的相互作用,目的是为了提高临床的联合用药水平,做到合理应用。

药动学 药效学 联合用药

1 药效学相互作用

药物相互作用按照发生的原理可分为有2种作用方式:药效学相互作用和药代动力学相互作用[1]。药效学相互作用是指一种药物增强或减弱另一种药物的生理作用或药物效应,而对药物浓度无明显影响。作用性质相同药物的联合应用,可产生效应增强(相加、协同),作用性质相反药物的联合,其结果是药效减弱(拮抗)。因此,可将药效学相互作用分为:“相加作用”、“协同作用”、“拮抗作用”3种情况[1]。

1.1 相加作用

相加是指有两种性质相同的药物联合应用所产生的效应相等或接近良药分别应用所产生的效应之和:设A药和B药的效应各为1∶A(1)+B(1)=2。

1.2 协同作用

又称增效,即2药联合应用所显示的效应明显超过2药之和:A(1)+B(1)＞2。

药物的主要作用及副作用均可相加,如:抗胆碱药与具有抗胆碱作用的其它药物(如氯丙嗪、抗组胺药)合用时,可引起胆碱能神经低下的中毒症状,氨基糖甙类抗生素与硫酸镁合用时,由于这类抗生素可抑制神经肌肉接头传递作用,可加强硫酸镁引起的呼吸麻痹,若与筒箭毒碱合用时亦可引起骨骼肌麻痹,甚至呼吸衰竭而死亡。镇静催眠药与抗精神病药合用时,中枢抑制作用可相互增强。

以抗菌药物为例:抗菌药分为4大类:第一类为繁殖期杀菌剂,如：—内酰胺类[2];第二类为静止期杀菌剂,如氨基甙类;第三类为速效抑菌剂,如四环素类,氯霉素、大环内酯类;第四类为慢效抑菌剂;第一类与第二类联用,一般为协同作用;第一类与第三类联用多为拮抗作用,例如:青霉素与四环素合用,杀菌作用减弱;第二类与第三类合用可获得增强或相加作用,例如青霉素类与氨基甙类、多粘菌素类合用常可获得协同作用,这是由于细胞壁的完整性被破坏后氨基甙类、多粘菌素类进入细胞质所致。慢效抑菌剂磺胺药与繁殖期或快效杀菌剂青霉素类、头孢素类合用后有时也可产生累加作用。磺胺类与TMP合用,它们的作用机制相同,都是抑制二氢叶酸还原酶,使四氢叶酸合成受阻,抗菌作用增强。克拉维酸、舒巴坦与β-内酰胺类药物联合应用,增强其耐药性,抗菌效果增强[3]。有时为了延缓或减少耐药性的产生,常可联合用药,如:单独使用利福平时,结核杆菌极易产生耐药性,故常与异胭肼、乙胺丁醇联合使用,增强疗效。

1.3 拮抗作用

即降效,即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应:A(1)+B(1)＜1。

例如甲苯磺丁脲的降血糖作用是由于促胰岛素释放的结果,这一作用可被化学结构相似的氯噻嗪利尿药拮抗,后者可抑制胰岛素的释放。非竞争性拮抗作用[4],即作用物与拮抗物不是作用于同一受体或同一部位。

2 药代动力学方面的药物相互作用

药物进入机体后,作用于机体而影响某些器官组织功能,另一方面,药物在机体影响下,可以发生一系列改变,即药代动力学过程所包括的药物的吸收、分布、代谢、排泄等4个环节,4个环节均可能发生药物相互作用,而改变其作用强度(加强或减弱)。

2.1 吸收

药物的吸收是它从用药部位转至血液的过程,胃肠道是药物吸收的主要部位。

2.1.1 pH的影响 药物在胃肠道的吸收主要是通过被动扩散的方式,药物的脂溶性是决定这一被动扩散过程的重要因素,药物的不解离部分脂溶性高,易扩散通过膜,解离部分脂溶性低,扩散能力差,pH对药物的解离浓度有重要影响,酸性药物在酸性环境以及碱性药物在碱性环境的解离程度低,脂溶性高,较易扩散通过膜被吸收,反之酸性药物在碱性环境或碱性药物在酸性环境的解离程度高,因而脂溶性较低,扩散通过膜的能力差,吸收较少。例如:弱酸性药物如阿斯匹林,呋喃坦啶等,在胃内酸性环境中吸收较好,不宜与碳酸氢钠等碱性药物同服。抗胆碱药,H2受体阻滞药及奥美拉唑等均能减少胃酸分泌,也起阻滞吸收作用,反之,弱碱性药物如氨茶碱、安替比林等在碱性环境中易于吸收,与碳酸氢钠等碱性药物同服可增加其吸收。

2.1.2 胃肠运动的影响 胃排空的时间随胃的固有运动强度而变化,在胃迅速吸收的药物通过减慢排空速率,延长在胃内的滞留时间有利于增加吸收,反之则减少吸收,例如:阿托品能延缓胃的排空,使主要在肠道吸收的药物吸收减慢,作用延缓。

2.1.3 肠吸收功能的影响 对氨基水杨酸能引起肠吸收障碍,与利福平合用时,使后者吸收减少,血药浓度降低。长期服用苯妥英钠,口服避孕药、呋喃坦啶、氨苯蝶啶等药时,由于这些药物防碍叶酸在肠道的吸收,从而可引起巨细胞性贫血。

2.1.4 离子的作用 如四环素类抗生素遇Ca2+、Mg2+、Al3+等生成难溶性的络合物,影响吸收,故四环素类抗生素不能与某些制酸剂(碳酸钙、氢氧化铝等),铁剂(硫酸亚铁),铋剂(次碳酸铋)合用,若需合用时,应错开服药时间。

2.1.5 改变肠道菌丛 一些药物作用于正常菌从而改变另一药物的吸收,如甲氨蝶呤通常受肠道内正常菌丛的代谢,减低毒性后才被吸收;合用新霉素后,由于新霉素将这些细菌杀死,致使甲氨蝶呤毒性增加。

2.1.6 吸附作用 活性碳、氢氧化铝凝胶均能吸附并减少药物吸收。如大剂量活性碳明显减少乙酰氨基酚在胃肠道的吸收。

2.2 分布

许多进入血液后的药物能与血浆蛋白结合,因而降低或失去活性,只有游离状态的药物才具有活性,游离型和结合型药物之间处于一个动态平衡状态,若服用剂量增加,与血浆蛋白全部结合,游离型药物增加,在作用部位的浓度升高,疗效增加,但也引起毒性反应,如:保泰松与口服抗凝药华法令同时用,因保泰松可置换华法令与血浆蛋白结合,从而使血中游离的华法令浓度增高,而有导致出血的危险。

2.3 代谢

大多数药物在肝脏为酶系所代谢,主要有赖于肝脏细胞中存在的肝微粒酶的作用,此酶可使药物羟基化、脱羧、脱胺或磺化、氧化等,此酶的活性又受药物的抑制或诱导。

2.3.1 酶诱导作用 合并用药诱导药物代谢酶,促进代谢,使药效降低,具有酶诱导作用的药物有:巴比妥类、水合氯醛、利福平、保泰松、卡马西平、螺内酯等。例如,苯巴比妥与双香豆素合用,前者使双香豆素的血浓度下降,抗凝血作用减弱。

2.3.2 酶抑制作用 有些药物通过抑制酶使另一种药物的代谢延缓作用加强或延长,以下药物具有药酶抑制作用:氯霉素、西咪替丁、红霉素、异烟肼、甲硝唑等,因此氯霉素与双香豆素合用,使双香豆素的半衰期延长2～4倍,明显加强双香豆素的抗凝血作用[5]。

2.4 排泄

药物最后都要从机体排出。肾脏是药物排泄的主要途径,药物在肾脏中的转运过程包括:肾小球滤过、肾小管分泌、肾小管重吸收,不被肾小管再吸收的药物由尿中排出体外。药物在肾脏排泄方面产生的相互作用,有以下作用方式。

2.4.1 改变尿的酸碱度[6]肾小管重吸收作用与尿液pH值有密切关系,弱酸性药物如苯巴比妥、水杨酸类等在酸性尿中解离度小,脂溶性高,易于被动扩散再吸收,故尿中排泄量减少,反之,弱酸性药在碱性尿中或弱碱性药在酸性尿中排泄量增加。例如,碳酸氢钠通过碱化尿液促进水扬酸类的排泄,在水扬酸类药物中毒时有实际应用价值。

2.4.2 干扰药物从肾小管分泌[6]药物在肾小管分泌药物的两种特殊转运系统方面也有可能发生相互竞争。两种酸性或碱性药同时使用,将分别竞争酸性或碱性转运系统,妨碍其中一药向肾小管管腔分泌。例如丙磺舒与青霉素合用,都为酸性药,青霉素主要以原形从肾脏排泄,90%通过肾小管分泌,丙磺舒竞争酸性转运系统,阻碍青霉素从肾小管分泌,延缓青霉素的排泄,使青霉素作用持久。

3 结语

总之,我们的目的是使药物在临床能更好地合理应用,促进临床合理用药是我们药师的责任,我们只有掌握好药物之间的相互作用理论,经常为临床提供药物信息,药师下临床和医师就药物的相关知识经常进行沟通和交流,共同努力提高合理用药的水平。

[1] 陈新谦,金有豫,汤光.新编药物学[M].第16版.北京:人民卫生出版社,2007:24～27.

[2] 郑韧.碳青霉烯类抗菌素临床应用[J].浙江中西医杂志,2009,19(4):248.

[3]姜玲敏.合理用药减少药源性疾病[M].北京:北京人民大学出版社,2008:182.

[4] 贺赛娜.甲苯磺丁脲与其他药物的相互作用[J].中国医院药学杂志,2000,20(12):746.

[5] 方翼,刘洋.抗菌药物与口服抗凝血药物的相互作用[J].药物与临床,2001,16(2):21.

[6] 颜光美.药理学.全国高等学校医学规划教材[M].北京:高等教育出版社,2006:35.

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1674-0742(2011)05(b)-0183-02

2011-03-04