茵栀黄注射液研究进展

陈强朱华荣刘涛丁岗王振中萧伟*

茵栀黄注射液研究进展

陈强1,2,3朱华荣1,2,3刘涛1,2,3丁岗1,2,3王振中1,2,3萧伟1,2,3*

本文通过查阅整理近20年有关茵栀黄注射液的文献，总结了茵栀黄注射液的化学成分、药理作用、临床报道及不良反应，以期为茵栀黄注射液的二次开发提供有益借鉴。

茵栀黄注射液；研究进展

茵栀黄注射液收载于卫生部药品标准，由茵陈提取物、栀子提取物、金银花提取物和黄芩苷组成，具有清热、解毒、利湿、退黄之功能；临床用于肝胆湿热、面目悉黄、胸胁胀痛、恶心呕吐、小便黄赤、急性、迁延性、慢性肝炎等[1]。因疗效确切，患者易于接受，因此产生了巨大的经济效益和社会效益。2009年1月，国家食品药品监督管理局在全国范围内开始了中药注射制剂的安全性再评价工作，以解决中药注射液的安全性等关键问题。本文通过查阅茵栀黄注射液近20年的相关文献，从化学成分、药理作用、临床应用及不良反应等方面进行了综述，以期为茵栀黄注射液的二次开发提供有益借鉴。

1 化学成分

茵栀黄注射液的主要有效成分为黄芩苷、绿原酸和栀子苷[2]。居星耀等[3]通过高效液相色谱法同时测定其中3种主要有效成分：绿原酸、栀子苷、黄芩苷；许颖颖等[4，5]分别用高效液相色谱法测定了其中栀子苷的含量；蒋道英等[6]也用HPLC测定了茵栀黄注射液金银花所含木犀草苷的量；季申等[7]建立了黄芩苷、栀子苷、绿原酸三项薄层鉴别以及绿原酸、栀子苷、黄芩苷和对羟基苯乙酮四项含量测定；宗水珍[8]采用火焰原子吸收分光光度法对茵栀黄注射液中的Cu、Fe、Zn、K、Na进行了直接测定。

中药色谱指纹图谱技术已成为中药质量评价的有效方法。靳守东[9]利用LC/MS技术，根据茵栀黄注射液共有峰的分子离子峰信息，结合对照品的相应信息和相关文献报道，推测到1、2号峰为异绿原酸(1sochlorgooni aeid)，绿原酸(ehlorogenieaeid)；4号峰为京尼平-1-p-D-龙胆双糖贰(genipin-1-p-D-gentiobioside)和咖啡酸(caffeic acid)；5号峰为栀子苷(geniposide)；6、S、8、9、10、11号峰均为黄芩中所含的成分，其中6号峰为Seutellarin或Ikonnikosidel，S峰为黄芩苷(baiealin)、8号峰为Norwogonin-7-O-glueuronide、9号峰为Chrysin-7-O-glueuronyl fl avone、10号峰为汉黄芩苷(wogonoside)、11号峰为汉黄芩素(wogonin)，鉴定率为64.71%。

由上可知，茵栀黄注射液的成分研究多集中于黄芩苷、绿原酸、栀子苷和对羟基苯乙酮等有效成分，未见有其他杂质或与安全性有关的指标成分的报道；指纹图谱可以对制剂的整体性和模糊性进行合理定量评价，但并不能规避注射剂的安全性问题。

2 药理作用

药理学前期实验证实茵栀黄注射液具有解痉利胆、退黄、降酶、抗病原微生物及利尿等作用。Yin J等[10]研究了茵栀黄注射液对动物高间接胆红素血症的胆红素排泄作用，与对照组比较，茵栀黄注射液降低大鼠血液中间接胆红素水平。

郭青龙等[11]以酶的活性、羟脯氨酸含量、廓清指数k和吞噬指数α为指标，结合肝病病理组织学检查，观察茵栀黄注射液对D-氨基半乳糖、四氯化碳所致小鼠急性、大鼠慢性肝损伤模型的保肝作用，结果发现对小鼠急性、大鼠慢性肝损伤模型均有显著的治疗作用，并能显著提高小鼠廓清指数K和吞噬指数α。四氯化碳进入体内后主要产生脂质过氧化反应，引起细胞膜结构和功能的损害，使细胞内ALT、AST溢出至血液导致ALT活性升高，而D-Gal则导致肝细胞坏死，一般认为肝细胞坏死区越大，ALT、AST活性越高，茵栀黄注射液对上述两种模型动物ALT、AST的升高作用均有明显的降低作用，说明其机理较为复杂。朱路佳等[12]采用四氯化碳和硫代乙酰胺造成小鼠化学性损伤，观察茵栀黄注射液的保护作用，结果发现小鼠静脉注射茵栀黄注射液能明显降低CCl4和TAA所致小鼠血清ALT和AST水平，并可显著改善小鼠肝损伤的病变程度，与茵栀黄注射液中的有效成分茵陈色原酮、6，7-二甲基香豆素、都槲子苷及黄芩苷有关。李瑞芬等[13]的实验进一步证明，茵栀黄注射液对四氯化碳所致大鼠慢性肝损伤和肝纤维化有预防和治疗作用，并显著降低肝脏胶原蛋白含量，显著改善肝纤维化程度。杜英峰等[14]采用HPLC-PDA法同时测定大鼠血浆中黄芩苷和栀子苷含量的方法，研究茵栀黄注射液在大鼠血浆中的药物动力学行为，结果发现黄芩苷和栀子苷在SD大鼠体内的药动学行为符合二室开放模型，均能够快速地从血液分布到各组织器官。

上述结果表明，茵栀黄注射液对急性、慢性肝损伤动物模型有较好的治疗作用，能显著改善肝纤维化，但其机理有待于进一步研究。

3 临床应用

3.1急慢性黄疸型病毒性肝炎 金氏等[15]选择急慢性病毒性肝炎患者94例，治疗组加用茵栀黄注射液20-30ml。结果为治疗组总有效率为91.35%，对照组总有效率为66.53%。倪若愚等[16]采用茵栀黄注射液治疗急性黄疸型肝炎（甲型）126例，对照组69例，试验结果表明，茵栀黄注射液对急性黄疸型肝炎的治疗无明显效果，而且茵栀黄注射液不良反应多，因此基本否定了茵栀黄注射液治疗急性黄疸型肝炎的效果。而孟庆华等[17]的试验也支持此观点，认为不宜将茵栀黄注射液作为急性黄疸型肝炎的首选治疗药物。

中医认为黄疸病因，不外外感和内伤两方面。黄疸根据八纲辨证又分为“阳黄、阴黄”，急性黄疸型肝炎多属阳黄。包云[18]采用茵栀黄注射液治疗不同症型的慢性活动型中度黄疸型肝炎，按照中医辨证分型进行分组治疗，发现茵栀黄注射液治疗湿热中阻证黄疸型肝炎疗效优于其他证型，治疗组与对照组有非常显著性差异，说明使用中成药治疗疾病，应该遵循中医的治疗原则，辨证用药。

3.2 重度黄疸型肝炎 赵惟秀等[19]应用茵栀黄注射液治疗重度黄疸型肝炎120例，对照组60例。结果，治疗组指标明显优于对照组，两组相比有显著性差异。

3.3 新生儿黄疸 韦毅[21]治疗新生儿病理性黄疸200例，治疗组总有效率93%，对照组总有效率89%，两组比较有显著性差异（P＜0.05）。治疗组晚期黄疸总有效率高于早期黄疸。Dong YS等[22]用茵栀黄治疗新生儿黄疸55例，结果15天治疗组血浆胆红素明显低于对照组，sATL、十二指肠胆红素水平降低。

3.4 新生儿高胆红素血症 宁顺华[23]采用中西医结合治疗，共收集新生儿高胆红素血症203例，结果显示：治疗组血清总胆红素水平治疗后较对照组明显降低，差异有显著性(P＜0.05)。皮肤黄疸消退时间治疗组(3.76±1.53)天，对照组(6.13±2.65)天。对照组明显为优(P＜0.05)。

3.5 胆总管结石 苏南湘[24]采用茵栀黄注射液加氨卡青霉素静滴治疗泥沙样胆总管结石40例，并与单用氨卡青霉素的40组进行比较。结果表明使用茵栀黄注射液配合氨卡青霉素比单用西药氨卡青霉素疗效好，对降低周围血中白细胞总数、转氨酶恢复及直接胆红素的恢复均有明显作用。

3.6 急性胆囊炎 苏南湘[25]采用茵栀黄注射液急性胆囊炎45例，结果治疗组2d内症状体征缓解25例，7d内45例症状全部消退，对照组2d内症状缓解19例，10d后45例症状全部消退。两组缓解率经x2检验，具有显著性差异（P＜0.05）。

3.7 其他 茵栀黄注射液上市已经30余年，其临床应用范围也在不断扩大。黄修海[26]等采取内科综合治疗的同时使用茵栀黄注射液配合治疗急性胆源性胰腺炎，结果表明茵栀黄注射液佐治急性胆源性胰腺炎，对消除黄疸有较好的疗效。苏南湘[27]应用茵栀黄注射液治疗急性水肿型胰腺炎42例，结果治疗组显效38例，有效4例。李建军[28]应用茵栀黄注射液治疗胆道蛔虫症45例，总有效率100%。李建军[29]采用茵栀黄注射液治疗为主，临时配以针刺，治疗泌尿系结石68例，治愈率61.5%，显效32.4%。孙虹[30]应用茵栀黄注射液治疗各型湿疹（急性、亚急性、慢性）45例，痊愈27例，显效13例，5例因出现不良反应未纳入观察，发现茵栀黄注射液能有效地治疗湿疹，认为与其具有抗炎、抗变态反应、抗菌作用有关。

上述结果表明，茵栀黄注射液对急慢性黄疸型病毒性肝炎、重度黄疸型肝炎、新生儿黄疸等有显著疗效外，尚可以治疗急性水肿型胰腺炎、湿疹等。

4 不良反应

随着国家药品不良反应检测报告制度的建立，中药注射剂不良反应已引起广泛的关注。居靖等[31]采用回顾性研究方法，对国家中心提供的938例茵栀黄注射液不良反应/事件报告进行统计和分析。结果发现茵栀黄注射液所致不良反应主要为：皮肤及附件损害619例(66.42%)，发热伴全身性损害191例(20.49%)，胃肠系统损害64例(6.87%)，心率及心律紊乱30例(3.22%)，呼吸系统损害13例(1.39%)等。其中过敏性休克8例(0.85%)。对新生儿不良反应的研究发现：存在新生儿使用成人剂量的情况；不良反应类型主要为腹泻(35.48%)，皮肤及附件损害(35.48%)，发热(12.90%)。

5 小结

5.1 中药注射剂作为中国特色的制剂类型，在患者的救治过程中发挥着巨大的作用。茵栀黄注射液源于《伤寒论》中的茵陈蒿汤，在1969年研制成功，由茵陈、栀子、黄芩和金银花组成，后来处方以黄芩苷代替黄芩饮片。

5.2 目前对茵栀黄注射液的成分研究多集中于该制剂的主要有效成分，其基础研究相对薄弱。如茵陈中的6，7-二甲氧基香豆素有明显的利胆作用，但制剂中含量如何有待研究；药理研究多集中在肝损伤模型的研究，但茵栀黄注射液有关安全性评价的文献不多见；临床研究一直是茵栀黄注射液较为活跃的领域，茵栀黄注射液对急慢性黄疸型病毒性肝炎、重度黄疸型肝炎、新生儿黄疸、新生儿高胆红血素血症等有确切疗效；由于临床应用广泛，茵栀黄注射液的不良反应报告日益增多，其中影响较为广泛的是“山西茵栀黄注射液事件”，此事件对茵栀黄注射液的临床使用产生了严重的负面影响。如何使茵栀黄注射液走出信任危机成为摆在药学工作者面前的重要任务。

5.3 由于受到各种条件局限，中药注射剂本身基础研究不深入，导致某些药物存在安全隐患。此外，中药材大多来源于植物，其质量与产地、气候、生态环境等有直接关系，同时中药成分复杂，特别是中药复方其生产过程和质量都较难控制。因此，笔者认为首先应加强茵栀黄注射液的物质基础研究，尤其是要加强疑似致敏原、伴生物质及伴生规律等关键问题的研究；其次，充分利用现有的新方法、新技术、新辅料结合企业自身的生产平台对茵栀黄注射液制备工艺进行改造；第三，借鉴生脉和清开灵注射液等安评项目的工作经验，以行业协会为主导，企业为主体，科研院所和行业专家共同参与的模式，做好高危注射剂的二次开发工作。

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Research Progress of Yinzhihuang injection

CHEN Qiang1,2,3ZHU Hua-rong1,2,3LIU Tao1,2,3DING Gang1,2,3WANG Zhen-zhong1,2,3XIAO Wei1,2,3*

This paper reviewed nearly 20 years literatures about Yinzhihuang injection, focused on the progress in chemical compositions, pharmacological effects, clinical reports and adverse reactions of Yinzhihuang injection, wishing to provide useful information for further research and development of Yinzhihuang injection.

Yinzhihuang injection, research Progress

1江苏康缘药业股份有限公司，江苏 连云港 222001

2中药制药过程新技术国家重点实验室，江苏 连云港 222001

3江苏省企业院士工作站，江苏 连云港 222001

立项单位：国家科技部，计划名称：973计划，项目名称：新药研制过程化学机理，课题名称：中药制药过程控制技术模式和方式研究，项目编号：2010CB735604

*萧伟，研究员级高级工程师，博士，主要研究方向：中药新型制剂的研究与开发。