复方甲氧那明胶囊致过敏性紫癜1例

赵玉芬，张新明，周学琴（同济大学附属第十人民医院临床药学科，上海市 200072）

药物过敏是过敏性紫癜的致病原因之一，约占3.36%。据报道有多种药物可引起过敏性紫癜[1，2]，但复方甲氧那明胶囊引起的过敏性紫癜，药品说明书未见收载。近来，笔者在临床治疗中发现复方甲氧那明胶囊引起过敏性紫癜1例，现对其进行详情报道和机制探讨。

患者，男，83岁。因“周身紫癜样皮疹12 d”于2009年11月19日入院。患者于入院前2周因咳嗽由外院给予复方甲氧那明胶囊（上海三共制药有限公司生产，批号：090590）2粒，tid，po治疗，服药后第2天出现以双下肢及腹部为主的紫癜样皮疹伴瘙痒。遂就诊于某医院，考虑为“湿疹”，对症治疗后无缓解，皮疹逐渐扩散至腹部并出现双下肢明显浮肿。否认腹痛、关节痛、牙龈出血及解肉眼血尿。追问病史患者有慢性支气管炎、肺气肿病史及癫痫病史60余年，平素长期口服卡马西平0.1 g，tid治疗。约半年前曾有静脉滴注头孢哌酮（先锋必）后出现类似此次紫癜样皮疹病史，服用氯雷他定治疗后好转。否认其他药物、食物过敏史。入院体检：体温36.2℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压100/60 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。神清，全身皮肤无黄染、双下肢及腹部见散在针尖样暗紫红色皮疹，突出皮面，压之不退色。未见肝掌、蜘蛛痣，浅表淋巴结未及肿大。心律72次/min，律齐，各瓣膜区未闻及病理性杂音。双肺呼吸运动正常，肋间隙无增宽或变窄，双侧语颤对称，双肺呼吸音稍粗，未闻及干湿音。腹微隆，无压痛，未及包块，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性Murphy’s sign（-）。双肾扣击痛（-），移动性浊音（-）。腹两侧未及血管杂音。双下肢浮肿（2+）。

入院后实验室检查：血常规：白细胞6.6×109·L－1，中性粒细胞56.6%，血小板115×109·L－1。血生化：尿素氮10.3 mmol·L－1，血肌酐108 μmol·L－1，尿酸465 μmol·L－1，血视黄醇结合蛋白11 mg·L－1，总蛋白54 g·L－1，白蛋白29 g·L－1，结合胆红素7.8 μmol·L－1，总胆红素14.5 μmol·L－1，天门冬氨酸氨基转移酶167 U·L－1，空腹血糖5.5 mmol·L－1。电解质正常。体液免疫：C反应蛋白（CRP）87.9 mg·L－1，总负疫球蛋白E弱阳性。尿常规和尿流式：pH5，蛋白质2+，尿隐血3+，镜检红细胞4～6个/HPF，病理性管型阳性：红细胞（流式）49.3个/μL，白细胞（流式）29.6个/μL，管型计数2.9个/μL，尿蛋白电泳：球形蛋白14.0，白蛋白79.7，管型蛋白6.3，蛋白定量0.360 8 g/24 h，提示肾脏累及。胸片示：两肺未见明显活动性病变。主动脉硬化，心影增大。腹部B超：上腹胀气，肝脏回声增粗，慢性结石性胆囊炎可能。右肾囊肿、膀胱充盈差。同位素肾图：双肾总肾小球滤过率（GRF）19.61 mL·min－1，左肾GRF9.34 mL·min－1，右肾GRF10.27 mL·min－1，膀胱输尿管返流征为阴性。双肾皮质摄取和排泄显像剂延缓，影迹模糊。影像学诊断：双肾GRT重度受损。

经相关检查可排除高血压、糖尿病、肿瘤等造成的肾功能不全。11月26日皮肤科会诊：过敏性紫癜（肾型）。临床诊断为：过敏性紫癜、紫癜性肾炎。

复方甲氧那明胶囊是临床常用的呼吸系统药物。每粒胶囊含有盐酸甲氧那明12.5 mg、那可汀7 mg、氨茶碱25 mg、马来酸氯苯那敏2 mg，具有镇咳、祛痰、止喘作用。常见的不良反应为：恶心、呕吐、食欲不振、上腹部疼痛等胃肠道反应，皮疹、潮红、排尿困难亦可见到，偶可导致神经系统症状和心功能紊乱，如头痛、眩晕、嗜睡、兴奋、失眠、心动过速、惊厥。

复方甲氧那明胶囊引起过敏性紫癜属于新的、严重的不良反应。根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》规定：新的药品不良反应是指药品说明书中未载明的不良反应。严重的不良反应是导致下列情形之一的反应：引起死亡；致癌、致畸、致出生缺陷；对生命有危险并能导致人体永久或显著伤残；对器官功能产生永久损伤；导致住院或住院时间延长。

本例患者口服复方甲氧那明胶囊治疗后第2天出现以双下肢及腹部为主对称分布的紫癜样皮疹，继而出现双下肢明显浮肿、肾功能恶化、血小板降低；并由于肠壁的浆液性及出血性渗出出现腹胀等胃肠道症状，因此导致住院。该患者兼有肾型、腹型、皮肤型紫癜的临床表现，经抗过敏、综合治疗2周后患者双下肢皮疹消退，血小板和肾功能恢复至入院时水平。出院后每周门诊随访肾功能，调整激素治疗，病情稳定。

根据国家食品药品监督管理局（SFDA）的药品不良反应评价标准：本例患者复方甲氧那明胶囊开始用药的时间与过敏性紫癜的出现有合理的时间关系，属于该药品新的、严重的药品不良反应的类型，且不能用合并用药、病情进展或其他因素解释过敏性紫癜的发生。因伦理因素不可能进行再暴露试验，笔者判断该患者的过敏性紫癜很可能与复方甲氧那明胶囊（上海三共制药有限公司生产，批号：090590）用药相关。因此立即停药，入院后给予氯雷他定10 mg，po，qd；0.9%氯化钠注射液500 mL+扑尔敏10 mg+维生素C 2.0 mg，静脉滴注，qd；甲基强的松龙8 mg，po，tid；雷尼替丁0.15 mg，po，qn，抗过敏；呋塞米40 mg，静脉注射，qd；骨化三醇胶丸0.25 μg，po，qd预防骨质疏松；卡马西平0.1 mg，po，tid继续维持治疗控制癫痫。

复方甲氧那明胶囊引起过敏性紫癜的反应机制可能为该药物作为抗原，与血循环中的特异性免疫球蛋白（IgA）结合，形成可沉积于皮肤、胃肠、肾脏等器官微循环中的免疫复合物，产生免疫反应导致组织损伤、毛细血管及小血管炎症、血管渗透性和脆性增强，从而导致出血及重度水肿，产生皮肤紫癜以及胃肠、肾脏等器官的病变。皮疹好发部位有下肢，以小腿伸侧为主，重者可波及上肢和躯干。仅累及皮肤者，紫癜样皮疹较轻为单纯型；合并关节酸痛肿胀、活动受限，以膝踝关节多见，也可波及肘、腕、指关节，称为关节型；伴腹部症状时，脐周和下腹出现绞痛，尚可伴有恶心、呕吐、便血等，甚至发生反复剧烈腹痛，可伴发肠套叠和肠穿孔，谓之腹型；如肾脏受累，出现肾脏损害、蛋白尿、血尿、管型尿，重者可反复发作成慢性肾炎，称为肾型。非单纯型患者，除瘀点瘀斑外，可并发风团、丘疹、血疱等多型性损害。典型的病理改变有：真皮浅层毛细血管和细小血管的内皮细胞肿胀，管腔闭塞、管壁有纤维蛋白沉积、变性和坏死，血管及周围可见中性粒细胞浸润，有核破碎、水肿及红细胞外渗[3]。

由于该患者系过敏体质，此次发病呈进行性加重，无疑强化了不良反应的严重程度。提示临床医师和临床药师在用药前应详细了解患者的药物、食物过敏史，尤其应密切关注可能出现的新的、严重的不良反应，注意具有类似结构的药物引起交叉过敏反应的可能，以提高临床用药的安全性。

[1] 闵 颖.替普瑞酮致过敏性紫癜[J].药物不良反应杂志，2007，9（1）：54.

[2] 赵玉芬，张新明，陈军林.头孢哌酮致过敏性紫癜1例[J].中国新药杂志，2008，17（12）：1076.

[3] 杨玉福，汪 诚主编.临床药师实践[M].北京：北京科技出版社，2005：531.