痛风的药物治疗新进展

洪霞，逯再峰（1.上海市宝山区大场医院，上海市00436；.上海复旦大学附属华山医院，上海市00436）

痛风是一种嘌呤代谢障碍类疾病，是由于嘌呤代谢紊乱、尿酸产生过多或尿酸排泄减少所引起的一组疾病[1]。它的临床特点主要表现为高尿酸血症、痛风性急性关节炎反复发作、痛风石沉积、慢性关节炎和关节畸形及肾尿酸结石等[2]。随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，痛风的发病率也逐年提高，因此痛风的药物治疗和新药研发也引起了人们的重视[3]。目前临床上的药物主要有别嘌呤醇、苯溴马龙、丙磺舒、秋水仙碱，罗非布西、糖皮质激素等[4]。由于这些药物的耐受性低、副作用多，研发治疗痛风的新药成为当务之急。本文对近几年新上市的治疗痛风的药物进行了综述。

1 促进尿酸排泄的药物

1.1 拉布立酶（Rasburicase）

拉布立酶于2002年被美国食品与药物管理局（FDA）批准上市，它是一种重组的尿酸氧化酶，它主要通过促进尿酸转化为无活性可溶解的尿囊素分泌出肾脏，从而降低血清中尿酸的水平，达到治疗痛风的作用[5]。Liu等[6]招募了8名具有高尿酸血症的肿瘤患者，每人每天给予0.15mg·kg－1的拉布立酶，给药后12、24、48、96 h时测定血浆中尿酸的含量，发现血浆中尿酸的水平快速降低并且在给药后96 h时血浆中尿酸的水平仍然降至低于4mg·dL－1，表明拉布立酶具有快速降低血液中尿酸水平、治疗高尿酸血症的作用。Goldman等[7]招募了52名具有肿瘤溶解综合征的儿童，随机分组后，拉布立酶组患者每天静脉推注拉布立酶0.2mg·kg－1，别嘌呤醇组每次给予别嘌呤10mg·kg－1。给药4 h后，发现拉布立酶组患者血清中尿酸水平降低85%并且所有患者血清中尿酸水平均降至低于8 mg·dL－1，而别嘌呤组的患者血清尿酸水平只降低了12%并且无一例患者血清尿酸水平降至低于8mg·dL－1，提示了拉布立酶将有望替代别嘌呤醇成为安全、有效、快速地降低高尿酸血症患者血清中尿酸水平的药物。研究表明，拉布立酶的不良反应主要表现为过敏反应、皮疹、支气管痉挛、超敏反应，它的不良反应发生率较低，但由于其容易引起超敏反应，且价格昂贵，因此其在临床的使用受到了一定的限制[8]。

1.2 聚乙二醇-尿酸酶（PEG-uricase）

聚乙二醇-尿酸酶是一种通过促进尿酸转化为无活性可溶解的尿囊素分泌出肾脏，从而降低血清中尿酸的水平达到治疗痛风作用的药物。该药目前正处于临床Ⅲ期阶段。Ganson等[9]招募了13名痛风患者，分别皮下注射蛋白含量为4、8、12、24mg的聚乙二醇-尿酸酶，持续注射7 d后，测定血浆中尿酸水平，发现血浆中尿酸水平由原来的11mg·dL－1降低至3mg·dL－1，提示了聚乙二醇-尿酸酶具有良好的治疗痛风作用。Baraf等[10]进行了临床Ⅱ期试验，将患者随机分组后分别随机给予剂量为4mg/2周、8mg/2周或8mg/4周、12mg/4周的聚乙二醇-尿酸酶，持续给药12周后发现患者痛风的症状明显改善并且血清中尿酸水平明显减低，表明聚乙二醇-尿酸酶对痛风的治疗作用显著。研究表明聚乙二醇-尿酸酶具有在生理条件下生物利用率高、半衰期长、方便患者使用的特点，并且这类药物的安全性高，对肝肾功能没有明显的影响，是治疗痛风的理想药物[11，12]。

2 抑制尿酸生成的药物

2.1 非布索坦（Febuxostat）

非布索坦作为一种新的抗痛风药物在2009年被美国FDA批准上市。它主要是通过抑制氧化型和还原型黄嘌呤氧化酶的活性，减少次黄嘌呤转化成尿酸，降低了血液中尿酸的水平从而达到治疗痛风的作用[13]。Kamatani等[14]采用随机双盲对照试验，将128例高尿酸血症的痛风患者随机分成安慰剂组、10mg·d－1非布索坦组、20mg·d－1非布索坦组、40mg·d－1非布索坦组。每组分别给予对应的药物治疗，8周后测定血清中尿酸的含量，发现10mg·d－1非布索坦组、20mg·d－1非布索坦组、40mg·d－1非布索坦组血清中尿酸的浓度分别降低了20.1%、31.5%及41.9%并且分别有22%、63%、78%的患者血清中尿酸的水平降低至小于6.0mg·dL－1，提示非布索坦对痛风有良好的治疗作用。Becker等[15]招募了762名血清尿酸水平高于8 mg·dL－1的痛风患者，指定他们随机服用非布索坦（80mg·d－1或120mg·d－1）或别嘌呤醇（300mg·d－1），治疗52周后发现给予非布索坦80mg·d－1组的患者痛风石区域减少83%，给予非布索坦120mg·d－1组的患者痛风石区域减少66%，而别嘌呤组的痛风石只减少了50%。表明非布索坦80mg·d－1及120 mg·d－1对痛风的治疗作用优于300mg·d－1的别嘌呤组。研究表明非布索坦只有轻、中度的不良反应，主要表现为肝脏酶水平的升高、恶心、咳嗽、皮疹等，但对大多数人群耐受，与别嘌呤醇相比，该药不影响其他的嘌呤和嘧啶代谢，因此它在治疗痛风上有良好的应用前景[13，16]。

2.2 氯沙坦与非诺贝特（Losartan and Fenofibrate）

近年来发现氯沙坦与非诺贝特均有轻微的治疗高尿酸血症的作用，并且它们主要是通过促进尿酸排泄发挥作用的[17，18]。Achimastos等[19]将30例高血压患者随机分组，其中16人给予吲达胺2.5mg·d－1治疗8周，然后同时给予氯沙坦50mg·d－1再治疗8周；另外14人给予吲达胺2.5mg·d－1治疗8周，然后同时给予非诺贝特200mg·d－1又治疗8周。结果发现给予吲达胺8周后2组患者血清中尿酸水平均明显升高，联合治疗8周后2组血清中尿酸水平均显著降低，表明氯沙坦与非诺贝特均能治疗吲达胺引起的血清尿酸水平升高，对高尿酸血症有良好的治疗作用。

2.3 维生素C

维生素C也有治疗高尿酸血症的作用，它主要是通过增加肾小球滤过率促进尿酸排泄、降低血清中尿酸含量达到治疗目的[20]。Huang等[21]进行了随机双盲试验，将184例高尿酸血症患者随机分成两组，其中一组给予安慰剂，另一组给予维生素C（500mg·d－1）。治疗2个月后测定血清中尿酸水平，发现给予安慰剂组患者血清尿酸水平并没有显著变化，而维生素C组患者血清中尿酸水平显著降低，提示维生素C在治疗痛风方面有一定治疗效果。

3 治疗痛风急性发作的药物

Rilonacept是由美国FDA在2008年批准上市的白细胞介素（IL）-1受体拮抗药。它主要是通过抑制关节组织巨嗜细胞分泌产生IL-1β来降低炎症反应治疗痛风的[22]。Schumacher等[23]进行了临床随机双盲试验，抽取了85个血清尿酸水平＞446μmol·L－1、每年痛风发作2～3次的患者，将他们随机分为2组，给予其中42人安慰剂治疗，剩余43人每人皮下注射160mg/周Rilonacept，在给药的16周期间对患者进行观察。结果发现安慰剂组的42人痛风发作了39次，而Rilonacept组43人痛风只发作了9次，表明Rilonacept对痛风的急性发作有良好的治疗作用。

4 结语

随着人们生活水平的提高、饮食结构的改变，痛风的发病率也在逐年提高。目前临床上已有较多防治痛风的药物，应用这些药物有一定的治疗痛风的作用，但这些药物的不良反应较多、生物利用度低、耐受性差，应用受到了很大程度上的限制[24]。随着痛风发病机制的揭示、新靶点的发现、生物技术水平的提高，研发出高效、低毒的抗痛风药物是今后抗痛风药物研发的新方向[25]。

[1]徐 熠，徐玲玲.中医药治疗痛风的研究进展[J].中国药房，2010，21（33）：2 195.

[2]HarrisMD，Siegel LB，A lloway JA.Goutand hyperuricem ia[J].Am Fam Physician，1999，15：925.

[3]Terkeltaub R，Zelman D，Scavulli J，etal.Gout Study Group：update on hyperuricem ia and gout[J].Joint Bone Spine，2009，76（4）：444.

[4]Schlesinger N，Schumacher HR Jr.Gout：canmanagement be improved?[J].CurrOpin Rheumatol，2001，13（1）：240.

[5]Ohno K，Tawara K.Pharmacologicaland clinical profile of rasburicase[J].Folia Pharmacologica Japonica，2010，135（6）：255.

[6]Liu CY，Sims-McCallum RP，Schiffer CA.A single dose of rasburicase is sufficient for the treatmentof hyperuricemia in patients receiving chemotherapy[J].Leuk Res，2005 ，29（4）：463.

[7]Goldman SC，Holcenberg JS，Finkletstein JZ，etal.A randomised comparison between rasburicase and allopurinol in children w ith lymphoma or leukaem ia at high risk for tumour lysis[J].Blood，2001，97（10）：2 998.

[8]Pui CH，Jeha S，Irw in D，et al.Recombinant urate oxidase（rasburicase）in the prevention and treatmentofmalignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients：results of a compassionate use trial[J].Leukemia，2001，（5）：1 505.

[9]Ganson NJ，Kelly SJ，Scarlett E，etal.Controlof hyperuricem ia in subjects w ith refractory gout，and induction of antibody against poly（ethylene glycol）（PEG），in a phaseⅠtrial of subcutaneous PEGylated urate oxidase[J].Arthritis Res Ther，2006，8（1）：1 212.

[10]Baraf HSB，Kim S，Matsumoto AK，etal.Resolution of tophiw ith intravenous PEG-uricase in refractory gout[J].Arthritis Rheum，2005，50（9）：105.

[11]Williams LD，Hershfield MS，Kelly SJ，et al.PEG-urate oxidase conjugates and use thereof[P].United States：Patent7723089，2010-05-25.

[12]Kelly SJ，Delnomdedieu M，Oliverio M I，et al.Diabetes insipidus in uricase deficientm ice：amodel for evaluating therapy w ith po（ethyleneglycol）-modified uricase[J].J Am Soc Nephrol，2001，12（5）：1 001.

[13]Ernst ME，Fravel MA.Febuxostat：A selective xanthineoxidase/xanthine-dehydrogenase inhibitor for themanagement of hyperuricem ia in Adults w ith gout[J].Clinical Therapeutics，2009，31（11）：2 503.

[14]KamataniN，Fujimori SH，Hada T，etal.PhaseⅡdose-response clinical trial using febuxostat（TMX-67），a novel-type xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase inhibitor，for gout and hyperuricem ia[J].Arthritis Rheum，2003，48（l9）：530.

[15]Becker MA，Schumacher HR Jr，Wortmann RL，et al.Febuxostat compared w ith allopurinol in patientsw ith hyperuricemia and gout[J].The New England Journal ofMedicine，2005，353（23）：2 450.

[16]Takano Y，Hase-AokiK，HoriuchiH，etal.Selectivity of febuxostat，a novel non-purine inhibitor of xanthine oxidase/xanthine dehydrogenase[J].Life Sciences，2005，76（16）：1 835.

[17]Hepburn AL，Kaye SA，Feher MD.Fenofibrate：a new treatment for hyperuricaemia and gout?[J].Ann Rheum Dis，2001，60（10）：984.

[18]Wurzner G，Gerster JC，Chiolero A，etal.Comparative effects of losartan and irbesartan on serum uric acid in hypertensive patientsw ith hyperuricaemia and gout[J].JHypertens，2001，19（10）：1 855.

[19]Achimastos A，Liberopoulos E，Nikas S，et al.The effects of the addition ofmicrouised fenofibrate on uric acidmetabolism in patients receiving indapam ide[J].Curr Med ResOpin，2002，18（2）：59.

[20]Murthy K，Stevens LA，Stark PC，et al.Variation in the serum creatinine assay calibration：a practical application to glomerular filtration rate estimation[J].Kidney Intern，2005，68（4）：1 884.

[21]Huang HY，Appel LJ，ChoiMJ，etal.The effects of vitam in C supplementation concen-trations of uric acid results of a random ized controlled trial[J].Arthritis Rheum，2005，52（60）：1 843.

[22]So A，De Smedt T，Revaz S，et al.A pilot study of IL-1 inhibition by Anakinra in acute gout[J].Arthritis Res Ther，2007，9（2）：28.

[23]Schumacher HR Jr，Sundy JS，Terkeltaub R，etal.Placebo controlled study of rilonacept for gout flare prophylaxis during initiation of urate-lowering therapy[J].Arthritis Rheum，2009，60（10）：1 096.

[24]Wortmann RL.Recent advances in the management of goutan-hyperuricem ia[J].CurrOpin Rheumatol，2005，17（3）：319.

[25]Hediger MA，Johnson RJ，M iyazaki H，et al.Molecular physiology of urate transport[J].Curr Rheumatol Rep，2005，7（3）：227.