急性有机磷中毒中间综合症救治的研究现状与展望

俞 宁

(广西壮族自治区人民医院急诊科，广西 南宁 53000)

在医学高度发达的今天，农药中毒事件仍然是一个严重的公共卫生全球问题。根据世界卫生组织的估计，全世界每年死于自杀人数近90万，而每年发生300万件农药中毒案件就造成多达25万人死亡，这个数字占相当一部分自杀总数[1]。急性有机磷中毒中间综台征（IMS），发生于急性胆碱能危象之后至迟发性神经病变之前，临床常表现为迅速发展的肌无力（主要是颈肌、上肢肌、呼吸肌及颅神经支配的肌肉瘫痪）。IMS是急性有机磷农药中毒的严重并发症，由斯里兰卡的Enanyake等[2]于1987年首先报道命名，国人曾称之为迟发性呼吸衰竭。在急性有机磷农药中毒诊断水平不断提高的今天，IMS已成为该类中毒的主要死亡原因，其病死率高达30%～60%，故有必要提高对这一临床现象的认识和救治。目前国内已有复能剂治疗IMS的报道，但尚无关于换血疗法救治IMS随机对照研究的文献报道。

1 发病机制

IMS发病机制目前尚未完全清楚，一般认为是乙酰胆碱酯酶活性被抑制后，大量的乙酰胆碱蓄积在突触间隙内并持续地作用于突触后膜上的N受体，使其失敏，使神经肌肉接头处的传递障碍而出现骨骼肌麻痹；有人认为在急性期中毒中乙酰胆碱诱导发生肌肉细胞膜氧化损伤[3,4]；也有人认为与肌肉坏死和急性期的诊疗有关，复能剂用量不足有可能诱发IMS；部分学者认为由于部分人群的N受体极容易失敏，即IMS有个体差异，而这亦是中毒后并非所有患者都发生IMS的原因。其确切的关系目前仍尚待研究。

2 IMS的诊断

2.1 诊断标准

2000年秦复康[5]等在卫生部科技基金及“九五”国家重点科技（攻关）基金资助项目中，立足于已有的研究结果，对AOPP的IMS患者诊断与分级诊断标准方面都给出了详尽的细则，为修订职业性有机磷中毒诊断标准提供了参考。①诊断标准[6]：a.明确的有机磷农药（OP）接触史；b.确诊为重度或中度急性OP中毒患者，全血胆碱酯酶（AChE）活力持续降低；c.治疗后胆碱能危象基本控制，患者神志清楚，但OP中毒后1～4d左右即出现肌无力；d.肌无力通常累及部分颅神经支配的肌肉，屈颈肌及四肢近端肌肉、呼吸肌这3组肌肉或其中2组肌肉肌力降至或低于3级者；e.腱反射可普遍低下，不伴有感觉障碍，一般无上运动神经元损害（不包括继发于缺氧后出现病理反射者）；f.临床出现肌无力的时候，肌电图检查时使用高频重复刺激周围神经可见到诱发复合电位的波幅递减，与重症肌无力的临床表现类似；g.排除AOPP反跳所致的周围性或中枢性呼吸衰竭、AOPP中毒引起的迟发性多发性神经病、格林巴利综合征、重症肌无力胆碱能危象、低血钾等。②分级诊断标准[6]：a.轻型IMS：以出现屈颈肌、四肢近端肌肉无力和（或）部份颅神经支配的肌肉无力为主要表现；b.重型IMS：以出现呼吸肌无力引起的上气道通气障碍，伴或不伴有轻度IMS为主要表现。

2.2 鉴别诊断

①反跳现象：通常发生于中毒后第2～8d，虽然与中间综合征大体相同，但二者发生原因不同。反跳现象主要因毒物清除不彻底而再吸收；解毒药物减量过快或用量不足而出现面色苍白、呕吐、多汗等毒蕈碱症状，临床上经过加大阿托品、氯磷定用量很快缓解。而中间综合征则不同，原因不明，无中毒表现，用阿托品无效。②中毒性中枢性呼吸衰竭：发生在患者中毒早期或病情危重时，患者常处于深昏迷状态，用大量解毒药物无缓解，如抢救无效则很快死亡。③中毒性周围性呼吸衰竭：又分为两型，一是分泌物气道阻塞，二是呼吸肌麻痹，通常二者伴随出现，由于使用大量阿托品治疗故气道阻塞可缓解，因此多见呼吸肌麻痹单独表现。由于二者都发生于中毒的早期，氯磷定治疗有效，AChE活性在10%以上此呼吸肌麻痹不会发生。而中间综合征的发生，AChE活性常在10%以上。④迟发性神经病（OPZDP）：OPZDP是在AOPP胆碱危象消失后2～3周出现的周围神经病，表现为肢体感觉异常，随后逐渐出现下肢麻痹，失去痛觉，最后出现上肢感觉障碍，在肢体感觉障碍发生不久，可出现肢体运动障碍。

3 临床治疗

3.1 药物治疗

①复能剂的治疗作用：IMS时应足量使用复能剂如氯磷定[7]，特别是肟类复能剂，中毒后（特别是中毒后2h黄金时期）必须尽早、足量、重复使用复能剂。但汤雪萍等[8]认为尽管氯磷定已被广泛用于急性有机磷农药中毒的治疗，但因其种类不同、使用方法不一、受诸多因素影响等，故其对不同的患者的治疗效果不尽相同，且与乙酰胆碱酯酶活性恢复并不相符，因此需要我们对其作更深入的研究，以达到针对不同的患者选择各自合适的复能剂、使用恰当剂量、发挥最大治疗效果的目的。孙清安等[9]的观察发现，对有机磷中毒合并IMS 的患者采取氯磷定突击治疗，疗效明显，值得广泛推广应用。②纳洛酮的应用：脑组织内因乙酰胆碱聚积引起[10]，内源性β-内啡肽分泌物大量增多，与昏迷、脑水肿、呼吸抑制密切相关。由于中毒时内源性β-内啡肽对循环呼吸产生抑制，使用大剂量纳洛酮能解除此种抑制并取代吗啡样物与受体结合，达到改善呼吸功能的效果。关中宪[11]认为应用纳络酮静注，是提高IMS 抢救成功率的有效措施。

3.2 机械通气

机械通气是治疗OP所致呼吸衰竭的关键环节[12]。 由于IMS一旦出现呼吸肌麻痹，绝大多数患者在很短时间内出现呼吸停止，如不及时给予有效的机械通气支持，患者将迅速死亡，所以此时IMS最关键的治疗是立即行气管插管（或气管切开），呼吸机辅助呼吸。

3.3 血液灌流

钮晋红、于笑霞等[13,14]研究证实，血液灌流能迅速清除体内有机磷农药，使胆碱酯酶活性显著升高，同时减轻农药对脏器的损害，明显降低病死率。赵景波等[15]报道，与单纯血液灌流相比，应用序贯性血液净化疗法可持续清除体内的有机磷而使病情缓解、更有效。但血液毒物清除时使用血液透析仅对小分子物质有效，对大、中分子物质则没有清除作用。血液灌流时通常采用活性炭吸附剂，对大、中、小分子毒物均有很强的吸附能力，且对毒物的清除作用优于血液透析，由于活性炭对阿托品、血小板有吸附作用，临床上需加大阿托品用量，且因治疗过程中使用抗凝剂有出血危险，一般情况下不宜采用。

3.4 输血或换血疗法

Guven等学者[16]发现通过反复冰冻血浆治疗能防止IMS的发展及降低其相关的病死率。输入的新鲜血液可补充血液AChE，但对神经细胞突触前后膜的AChE活力有无直接作用尚需进一步观察研究。此外，这项研究并不是一项随机试验，Guven等学者没有提供足够的证据以确定是否治疗效果与否受到其他因素影响。同样，2006年张绍权等[17]学者认为，对服毒量大的重症患者，救治时期，可以输新鲜血，接受换血疗法的患者病死率低，但同样此项研究并非这随机试验。换血疗法其最终目的是让血中AChE与体内游离农药特异性结合，最大程度减轻农药对靶器官的毒害作用，起到“洗血”目的。

综上所述，目前治疗中间综合症的主要措施仍然是对症支持综合治疗，但是疗效仍不尽人意，病死率仍高达30%～60%。且急性有机磷农药中毒主要发生在广大的农村，缺乏血滤机，科研机构与患者脱节，致使乡村医师对IMS的认识及研究相对不足是存在的另一个问题。要想从根本上预防IMS，就必须找到一个低费用、高疗效、易推广的治疗方法。我们认为换血疗法能放出了血液中中毒物质，同时输人带有活力胆碱酯酶的血液，使体内保持一定的胆碱酯酶活力；替代了“老化”酶，使体内堆积的乙酰胆碱迅速分解；使胆碱酯酶活性的恢复，继而恢复骨骼肌的功能。同时联合使用氯磷定突击疗法有助于提高抢救成功率。因此采取换血疗法救治中间综合症可能缩短病程、降低病死率，适宜推广。

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