HIV相关痴呆的发病机制及药物治疗靶点*

余小玲， 姜世勃,2， 刘叔文△

(1南方医科大学药学院， 广东 广州 510515； 2纽约血液中心LFK研究所，美国 纽约 NY 10065)

·综述·

HIV相关痴呆的发病机制及药物治疗靶点*

余小玲1， 姜世勃1,2， 刘叔文1△

(1南方医科大学药学院， 广东 广州 510515；2纽约血液中心LFK研究所，美国 纽约 NY 10065)

HIV相关痴呆； gp120； 趋化因子； 神经损伤

随着艾滋病(acquired immune deficiency syndrome, AIDS) 的全球性暴发流行，HIV相关神经系统功能障碍，主要为HIV相关痴呆(HIV-associated dementia, HAD)和更加严重的HIV相关神经认知紊乱(HIV-associated neurocognitive disorders, HAND),逐渐被人们所认识并研究。HAD为艾滋病晚期的一种神经系统并发症，病人表现为认知和行为功能障碍、性格改变、短期记忆丧失等。目前认为，HAD将在全球范围内成为40岁左右人群痴呆的主要原因，并成为艾滋病患者一个重要的独立死亡因素[1]，从而带来系列的社会问题。虽然高效抗逆转录病毒治疗方法(highly active antiretroviral therapy, HAART)在临床上的广泛应用使HAD的发病率有所下降[2]，但其对神经系统并无完全的保护作用。由于HAART能使病人生存期延长，HAD的发病率最终还将上升[3]。目前，一种轻型神经系统功能损伤疾病，即微小认知和行为功能障碍(minor cognitive motor disorder, MCMD)的发病率逐渐升高，成为AIDS致死的重要危险因素[1]。HIV导致神经损伤的机制尚不清楚。HIV进入中枢神经系统后感染单核细胞和小胶质细胞，这两种细胞被HIV病毒颗粒、病毒蛋白及免疫活化等因素激活后释放系列毒性因子引起神经损伤[4]。本文综述了关于HAD的研究进展，包括巨噬细胞和小胶质细胞活化引起的神经损伤以及病毒蛋白和炎症因子直接或间接引起的神经元死亡。这些机制的阐明，将为预防和治疗HAD提供更多重要的药物作用靶点。

1 HIV对神经系统的侵袭

艾滋病患者尸检表明大脑是HIV仅次于肺部的第二大易感器官[5]。HIV靶向作用于中枢神经系统, 是因为神经细胞和小胶质细胞能表达HIV进入细胞所必须的趋化因子辅助受体(如CXCR4)[6]。HIV还能感染神经系统的其它结构功能区域，包括海马和颅底皮质[7]。核磁共振研究表明HIV阳性且认知功能障碍的病人,其基底神经节结构破裂[8]。目前已知大脑主要有5种细胞：巨噬细胞、星型胶质细胞、小胶质细胞、少突胶质细胞及神经元，其中巨噬细胞和小胶质细胞最易感染HIV。HIV在感染早期就进入大脑，可能是单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)之类的趋化因子调节外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cells,PBMC)穿过血脑屏障进入大脑的[9]。已有研究证明，人类HIV感染者和感染猴免疫缺陷病毒(simian immunodeficiency virus, SIV)恒河猴的大脑中，受感染的淋巴细胞和单核细胞来源于外周血液[10]。由于人类大脑微血管内皮细胞缺乏介导HIV进入的受体CD4，中枢神经系统淋巴细胞感染HIV的机制仍不明确[11]。

1.1巨噬细胞和小胶质细胞 大脑微血管周围的巨噬细胞和小胶质细胞是HIV感染中枢神经系统最重要的因素。动物模型表明SIV并不能从血管周围细胞传播到实质小胶质细胞中去[12]。但有研究者通过免疫染色发现，某些患者的实质小胶质细胞大范围感染HIV，而血管周围区域的感染却很受限[13]。这些具有免疫活性、且能感染HIV的小胶质细胞，到底是来源于外周血，还是在中枢神经系统直接受到感染的仍不清楚。体外研究发现HIV可以在来源于婴儿或胚胎的原始小胶质细胞中复制[14]。小胶质细胞和巨噬细胞一样也能表达和HIV感染相关的受体和辅助受体，如CD4和CCR5，以及一些其它的趋化因子受体CCR3、CCR2b等[15]。体外原代培养的小胶质细胞对R5型HIV病毒株比对X4型病毒株易感。

1.2星形胶质细胞 星形胶质细胞表面无CD4受体，但是它能表达HIV感染相关的辅助受体CXCR4、CCR5。已经在gp120转基因小鼠模型的大脑组织中发现星形胶质细胞的凋亡[16]。在HAD患者尸解的大脑皮层组织中，能被抗活化caspase-3抗体标记的星形胶质细胞数目持续增多，表明这群细胞处于损伤过程中。有研究证实星形胶质细胞能够感染HIV，免疫染色可发现HIV结构蛋白，但病毒和细胞间相互作用机制还不明确[17]。应用原位杂交和原位PCR技术发现，星形胶质细胞中存在HIV特异性核酸。此外还有研究报道在此种细胞中检测出病毒的Nef (negative factor)蛋白[18]。然而这些都不足以证明星形胶质细胞是直接感染HIV而损伤的，其损伤机制可能和其它途径有关。

1.3神经元 由于在HAD患者脑组织中并无神经元直接感染HIV，其损伤的机制仍在研究中。少数研究发现神经元中有HIV的DNA及其相关蛋白，如Tat (transcriptional transactivator)、Nef、Vpr (viral protein R)、gp120等存在[19]。研究认为大脑中感染神经元的检测可能比较复杂，因为受感染的神经元会发生丢失。目前关于神经元损伤的机制存在两种有争议的假说，一种是“直接效应”，即HIV直接感染神经元引起的损伤，另一种是其它途径即“间接损伤”, 也称作“旁观者效应”。尽管已有体外实验证实HIV可以感染来自婴儿或胚胎的原始神经元[20]，大多数实验倾向于支持后者观点。

1.4少突胶质细胞 少突胶质细胞表面不表达CD4受体，其损伤机制也不清楚。它在活体内是否感染HIV存在着很大的争议。尽管有研究表明可以用原位PCR技术在HAD患者的少突胶质细胞中检测到HIV的核酸[19]，但另有报道却称在其中无法检测到任何HIV相关标记物[21]。在体外实验中，人少突胶质细胞可以感染HIV R5型和X4型病毒株。

2 HIV导致神经退行性病变的分子机制

神经元不表达HIV侵袭细胞的主要受体分子CD4，在HAD患者中没有发现神经元感染HIV，使得AIDS病人神经损伤机制更显复杂。如前所述，AIDS的神经损伤机制分为 “直接效应”和“间接效应”两种，大脑微血管周围巨噬细胞和小胶质细胞感染HIV后通过产生特异性病毒蛋白gp120、Tat或Vpr直接引起神经系统损伤，星形胶质细胞可能通过此途径引起神经系统损伤。而神经元大多是通过一系列炎症反应间接损伤的，趋化因子及其受体在其中起了关键作用。

2.1HIV的Tat蛋白 HIV的Tat蛋白在感染细胞的胞核活化后大量分泌，它在低剂量即可对神经元造成直接或间接损伤[22]。Tat主要通过调节大脑微血管内皮细胞紧接蛋白claudin-1及claudin-5的表达而改变内皮细胞的渗透性和血脑屏障的功能，导致炎症细胞和因子进入中枢神经系统[23]。Tat的神经毒性还可以通过增加胞内钙引起活性氧增加和caspase活化，从而启动一系列细胞凋亡途径。此外，Tat还可以刺激单核巨噬细胞产生TNF-α、IL-1及一些趋化因子，引起具有神经毒性的炎症级联反应[22]。

2.2HIV的Vpr蛋白 HIV的Vpr蛋白功能复杂，它诱发细胞周期终止、促进转录和整合复合物的形成。Vpr分泌后可能参与神经损伤的发病机制，因为它能在潜在的感染细胞中大量生成和活化，并促进周围细胞的死亡[24]。无论是细胞内还是细胞外的Vpr都可以通过caspase-8依赖的机制诱发人神经元前体细胞及分化成熟的神经元凋亡[25]。与Tat不同的是，Vpr可以在HAD患者的脑脊液中检测到。Vpr在细胞分裂的G2/M期诱导细胞周期停滞而使细胞死亡，还可以活化癌症相关蛋白BRCA1,使DNA 损伤蛋白α(GADD45α)的表达上调[26]。Vpr还可通过改变线粒体的渗透性，导致大量细胞色素C释放，引起神经细胞凋亡[27]。Vpr和Tat共同作用可增加神经细胞因乙醇暴露而介导的细胞凋亡[28]。

2.3HIV 包膜蛋白gp120和 gp41 HIV的包膜糖蛋白复合物gp160已经明确有神经毒性，包括gp120和gp41两部分。HIV gp120是一种可溶性包膜蛋白，HIV感染细胞后大量脱落，其神经毒性已被大量实验证实[29,30]。HIV-1与过度表达gp120的转基因小鼠的神经病理损害与HAD患者的脑组织很相似[31]。HIV gp120直接与NMDA受体相互作用引起神经损伤，或与趋化因子受体结合后活化巨噬细胞、小胶质细胞，引起系列炎性细胞因子(如TNF-α,IL-1等)的释放。这些细胞因子可以刺激巨噬细胞释放L-cysteine，用药物阻止IL-1或用抗体中和TNF-α后可抑制其释放。L-cysteine通过激活NMDM 受体导致神经元凋亡。TNF-α也可以直接引起神经元凋亡。HAD相关炎性因子的相互作用研究发现，TNF-α能和HIV Tat蛋白联合作用促进神经元损伤，这种效应可以被抗氧化剂阻断[32]。与Tat蛋白相似的是，gp120也可以通过扰乱细胞膜和内质网膜上的钙调节系统，引起钙稳态失衡而介导神经元死亡[33]。HIV gp120与星形胶质细胞结合后刺激诱生型NO合酶的活化及花生四烯酸的释放，从而使星形胶质细胞和神经元摄入大量谷氨酸。细胞内谷氨酸浓度增加可活化神经元兴奋性氨基酸受体而引起神经毒性。

HIV-1跨膜糖蛋白gp41与HAD也相关。研究表明在有神经胶质存在的情况下,较低浓度的gp41对神经元有致死性的作用，星形胶质细胞暴露于gp41羧基端时会引起谷氨酸转运及释放缺陷。HIV gp41引发神经毒性的机制包括iNOS的活化、NO的形成、谷胱甘肽的缺失及阻断线粒体功能等[34]。

2.4HIV相关的趋化因子受体 趋化因子受体是HIV进入中枢神经系统的重要辅助因子。它们参与了很多神经系统疾病的发病机制，如多发性硬化症、阿尔茨海默病等，因此在HAD发病机制研究中也成为焦点。在HAD患者大脑中，CXCR族趋化因子主要在神经元上表达[35]。用半定量免疫组化分析大脑中HIV相关辅助受体的表达发现，海马区神经元CCR2、CCR3和CXCR4为阳性，但只有原始小胶质细胞表达CCR5[36]。HAD患者比非HAD患者的HIV感染者CX3L和fractalkine/CX3CL1的表达量高。其中，儿童病人的神经元表达fractalkine/CX3CL1上调，而成人患者星形胶质细胞表达fractalkine/CX3CL1过高，但其与HIV感染和引起神经损伤的机制仍不明确。CCR5主要在大脑中的神经元、小胶质细胞和少突胶质细胞上表达，在HAD的发病机制中的作用存在更多争议。体外实验中，巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein,MIP)-1α/β在活化CCR5后对gp120介导的神经元凋亡有保护作用[37]。另有实验证实，引起神经毒性的HIV病毒株与CCR5亲和力较高，说明这些病毒株为巨噬细胞嗜性[38]。CCR5活化后与特异性配基结合可以诱导成神经细胞瘤凋亡而不能引起纤维母细胞的凋亡[39]，因此推测CCR5可能作为神经凋亡受体，在HIV引起的神经损伤中起作用。

3 HAD药物治疗的潜在靶点

虽然目前HAART暂时减少了HAD的发病率，但长期使用导致MCMD发病率升高的问题令人堪忧。基于HAD发病机制的相关研究，一些防止神经损伤的治疗方法值得进一步探索，包括NMDA受体阻滞剂、拮抗趋化因子、趋化因子受体及细胞因子受体的药物，抑制自由基、一氧化氮和活性氧族的抗氧化剂等。

NMDA受体拮抗剂在活体内外都可以抑制HIV感染巨噬细胞或HIV gp120介导的神经损伤。美金刚(memantine)可以抑制NMDA受体的活性，在美国NIH的资助下其注射剂已在HAD患者上进行了大规模、多中心的临床试验，结果很令人期待，其第2代改良剂型目前也在研发中[40]。另有研究证明，一种神经激肽-1受体拮抗剂，阿瑞匹坦(aprepitant)，可抑制HIV-1感染小胶质细胞和巨噬细胞而引起的神经损伤[41]。

某些趋化因子可以保护神经系统免受损伤，如fractalkine在体外可以阻断gp120介导的神经元凋亡，还有一些趋化因子能改善NMDA受体介导的神经毒性症状[42]。因此，某些特定的趋化因子可能应用到HAD的治疗中来。

神经元凋亡是系列神经系统疾病包括HAD在内的共同特征。半胱天冬酶(caspase)是凋亡过程中的关键酶系，因此caspase抑制剂在抑制神经元凋亡引起的神经损伤中有重要作用[43]。另外，钙通道阻滞剂通过减少钙内流，维持细胞内钙稳态，而电压门控性通道阻滞剂则能通过抑制巨噬细胞产生细胞因子，改善巨噬细胞相关的神经功能损伤[44]。此外，一些抑制自由基和活性氧族对神经系统造成损伤的抗氧化剂等，都有可能开发成治疗HAD的药物。

4 展望

到目前为止，至少有22项临床试验涉及到HIV感染的神经系统并发症，包括HAD的治疗(http://clinicaltrials.gov)。这些试验中有16项已完成，但迄今没有1个治疗方案能够防止或逆转HIV导致的神经认知功能损害。经皮吸收的单胺氧化酶-β(MAO-β)抑制剂selegiline是最近评估用于治疗与HIV相关的认知障碍的药物之一[45]。马拉维罗(maraviroc)是第1个批准用于HIV治疗的CCR5抑制剂，在中枢神经系统中浓度较低，但在肠道相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue, GALT)可以富集。以前有研究证明肠道机会性感染的出现和大量内毒素的释放可加快HAD的进程，因此采用马拉维罗治疗可望通过保护肠道相关的淋巴组织来间接预防和治疗HAD[46]。

总之，HIV相关痴呆发病机制的阐明，将为该疾病的治疗提供更多的药物治疗靶点，促进创新药物的研发，在后HAART时代，延长艾滋病人的生命，并改善其生活质量。

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PathogenesisofHIV-associateddementiaanditspotentialdrugtargets

YU Xiao-ling1, JIANG Shi-bo1,2, LIU Shu-wen1

(1SchoolofPharmaceuticalSciences,SouthernMedicalUniversity,Guangzhou510515,China;2LFKResearchInstitute,NewYorkBloodCenter,NewYork,NY10065,USA.E-mail:liusw@smu.edu.cn)

HIV-associated dementia (HAD) is a serious complication of AIDS patients. With the wide application of highly active antiretroviral therapy (HAART), the replication of HIV is under effective control and the incidence of HAD is also declined. However, a relatively mild HIV-associated symptom of dementia, called minor cognitively motor disorder (MCMD), become the problem and can not be neglected in the treatment of AIDS. The neural injury caused by HIV may be mediated mainly by macrophages, microglia and astrocytes, though we can not rule out the direct damage on neurons by HIV proteins. To date, the precise mechanism of neural damage caused by HIV remains unclear. The present review tries to figure out the recent progress of pathogenesis and potential drug targets for HAD.

HIV-associated dementia; gp120; Chemokines; Nerve injury

1000-4718(2011)04-0798-05

R962

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2011.04.035

2010-08-11

2010-11-11

国家自然科学基金-广东省联合基金重点项目(No.U0832001)；霍英东高等院校青年教师基金资助项目(No.111045)

△通讯作者： Tel：020-61648538；E-mail：liusw@smu.edu.cn