甲状腺癌与乳腺癌关系的研究进展

陈剑 综述 吴毅 审校

复旦大学附属肿瘤医院头颈外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

甲状腺癌与乳腺癌关系的研究进展

陈剑 综述 吴毅 审校

复旦大学附属肿瘤医院头颈外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032

甲状腺与乳腺疾病之间的关系早在1896年就引起了人们的关注，考虑到两种疾病发病均以女性为主，且同时受到下丘脑-垂体-腺体轴调控的事实，研究两者的关系对于进一步了解肿瘤的生物学行为有着重要的意义。本文总结了碘、甲状腺激素和性激素等在甲状腺癌和乳腺癌发病中的作用以及两者关系机制的研究进展。

甲状腺癌； 乳腺癌； 碘； 甲状腺激素； 性激素

甲状腺与乳腺之间的关系早在19世纪就引起了人们的关注，1896年Beatson［1］就尝试利用甲状腺的提取物治疗乳腺癌。随后的一系列研究指出，甲状腺功能障碍与乳腺癌之间存在一定的联系，但也有众多研究表明两者并无联系。Sarlis等［2］在2002年回顾了既往发表的有关甲状腺和乳腺关系的文章，指出既往有关甲状腺与乳腺关系的结论可能是由选择性偏倚所造成的。到目前为止，甲状腺和乳腺之间有无联系、通过何种途径发生联系尚无明确的结论。但在临床实践中发现先后罹患甲状腺癌和乳腺癌的患者并不少见。流行病学资料也显示，甲状腺癌及乳腺癌发病都以女性为主，且两者同时受到下丘脑-垂体-腺体轴调控。考虑到上述两者都是严重危害人类健康的疾病，研究两者的关系对进一步了解肿瘤的生物学行为有重要的意义。本文着重从以下几个方面介绍近年来关于甲状腺癌和乳腺癌关系的研究进展。

1 碘

碘作为甲状腺合成甲状腺激素(thyroid hormone, TH)的原料，在维持甲状腺生理功能上起着关键的作用。但除了甲状腺之外，唾液腺、胃肠道黏膜以及哺乳期乳腺等器官也有吸收碘的能力，这种吸收是通过钠碘转运体(sodium/iodide symporter, NIS)来完成的。NIS cDNA的克隆成功证实了NIS作为细胞膜表面的糖蛋白，在甲状腺、唾液腺及哺乳期乳腺组织中有着丰富的表达［3］。Tazebay等［4］在乳腺癌细胞中发现了内源性NIS的表达，认为这可能是一种细胞缺碘的代偿性反应。

1.1 碘与甲状腺癌

碘在甲状腺癌发生发展过程中所起的作用目前尚不明确。1935年，Hellwing［5］在低碘喂养的大鼠中成功诱导出甲状腺癌后，碘缺乏被广泛认为是促进甲状腺癌发生的因素之一。随后Maier等［6］的基础研究证实，低碘能导致甲状腺细胞DNA损伤。进一步研究发现，在体外碘的补充能够诱导甲状腺细胞的凋亡，甚至抑制甲状腺恶性肿瘤的发生并促进其凋亡［7-8］。目前认为，碘可能通过阻止正常细胞的恶变及诱导肿瘤细胞死亡的方式来抑制甲状腺恶性肿瘤的发生。但流行病学调查发现，碘摄入增加与分化型甲状腺癌的发病率呈正相关，高碘摄入地区甲状腺乳头状癌的比例也有所提高，提示碘对甲状腺恶性肿瘤的作用并不单一，有待进一步的研究阐明其作用机制。

1.2 碘与乳腺癌

某些良性的乳腺病变如导管增生、周期性的乳腺胀痛等被认为是乳腺癌的危险因素［9］。碘摄入缺乏的小鼠，持续雌激素(estrogen, ER)喂养可导致乳腺发生类似良性乳腺病变的病理改变，而对于已有上述病变的小鼠，碘的补充可逆转上述病理改变［10］。

流行病学研究发现，生育及哺乳对于乳腺有保护作用，这种保护作用可能与生育和哺乳过程中乳腺组织的再分化有关。同时，妊娠后期及哺乳期的乳腺组织明显增加了对碘的吸收，并同时发生了腺体的再分化［11］。特别值得注意的是，上述过程中乳腺组织碘吸收的位置正好是乳腺癌高发的位置。因此有理由认为，生育及哺乳期对于乳腺的保护作用可能源自于同期乳腺组织对于碘的吸收，增加的碘的吸收可能在乳腺组织的再分化过程中起关键作用。在药物诱导的乳腺癌鼠模型中，补充碘能够有效地抑制肿瘤的发展。Aceves等［12］也证实了碘的这种抗肿瘤作用。

1.3 碘的作用机制

尽管仍存在争议，碘作为甲状腺合成甲状腺素最重要的成分，可能对甲状腺癌和乳腺癌的发生和发展存在保护作用。碘的不足可能是上述两者发生病理改变的潜在原因之一。目前越来越多的研究发现，碘可能是通过与不饱和脂肪酸共价结合形成碘脂的方式来发挥此种促凋亡和抗氧化作用［11］

Dohan等［13］利用药物抑制甲状腺过氧化物酶(thyroid peroxidase, TPO)活性后，发现I-失去了促凋亡的作用。Garcia-Solis等［8］也在药物诱导的大鼠乳腺癌模型中发现，I-要发挥抗肿瘤作用需要乳腺组织特异的乳过氧化物酶(lactoperoxidase, LPO)功能的完整性。这暗示碘的这种抗肿瘤机制是通过I2而不是I-来发挥作用的。Arroyo-Helguera等［14］发现在N-甲基-N-亚硝基脲(N-Methyl-N-nitrosourea, MNU)诱导的肿瘤模型中，花生四烯酸(arachidonic acid, AA)的含量较正常组织增高了4倍，当补充了I2后，碘代内酯(6-iodolactone，6-IL)的含量是正常组织的10倍。在人MCF-7乳腺癌细胞系的试验中也得出了类似的结果。6-IL是AA在体内碘化后的衍生物，其下游分子过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)是在多种肿瘤细胞中控制细胞周期以及凋亡的重要转录因子。AA被认为是PPAR的内源性配体，而其碘化产物6-IL对于PPAR的亲和力是AA的6倍。因此考虑I2的抗肿瘤作用可能是通过6-IL等碘脂，最终作用于PPAR产生的。对于I2的抗肿瘤机制，Arroyo-Helguera等［14］提出了一个假设：在肿瘤细胞中，低浓度时I2与AA结合，形成6-IL进一步激活PPAR。PPAR的活化上调了p53、p21和Bax等，进而通过Bax/caspase依赖的途径促进细胞凋亡。而高浓度时I2在诱导肿瘤细胞凋亡的同时对正常组织细胞也有相似的作用，但其促进凋亡的机制并不依赖caspase，而是通过AIF及PARP1的活化来实现。

2 甲状腺激素受体(thyroid receptor，TR)

TH是甲状腺合成和分泌的内分泌激素，能够影响细胞的代谢，并通过TRα和TRβ实现其对人类生长和大脑发育的促进作用。TR属于核受体超家族成员，当其与TH结合后，发生构象的改变，与靶基因的调节区结合，起到转 录因子的作用，调节目标基因的表达。

2.1 TH功能与肿瘤

早在1896年，Beatson［1］就提出利用甲状腺提取物治疗乳腺癌的设想。随后众多研究结果也显示，甲状腺功能异常可能与乳腺癌存在着某些联系。Smythd等［15］发现乳腺癌患者甲状腺体积更大，也有研究表明，乳腺癌与自身免疫性甲状腺疾病之间存在联系，乳腺癌患者TPO阳性的比例较正常人群明显升高［16］。另一方面，乳腺癌患者TPO的出现可能提示预后更好，这可能与乳腺癌引起的免疫反应同样作用于甲状腺组织有关。但荷兰的一项研究显示，自身免疫性甲状腺炎与乳腺癌之间并没有直接联系，但对于绝经后的妇女，甲状腺功能降低可能提高乳腺癌发生的风险［17］。Martinez-Iglesias等［18］认为，甲状腺功能低下在肿瘤的形成和发展过程中发挥了双重的作用。在该试验中，乳腺癌细胞在甲状腺功能低下的小鼠体内生长变缓，但更易发生浸润和转移，而这一作用是独立于TR存在的，可能是通过TH作用于基质细胞进而影响肿瘤细胞实现的。

2.2 TR通路与肿瘤

越来越多的证据显示，除了核受体外，TR能够通过蛋白与蛋白之间的相互作用影响胞内信号转导通路，进而调节细胞的增生和恶变，TR的这一作用被称为非基因受体作用，并可通过以下途径来实现。⑴β-catenin/Wnt途径：最近有研究发现TRβ1能与β-catenin发生稳定的结合，能避免catenin的降解。当TH与TR结合后，导致TR构象改变，使β-catenin与TR发生解离并最终导致catenin的降解。因此当TH缺乏时，TR能与β-catenin持续结合，稳定β-catenin的活性，使其在胞内大量聚集，进而介导Wnt促进下游一系列的基因表达。由于TH结合位点突变的TR不能与TH结合，因此也能保护catenin不被降解，同样导致下游癌基因的持续激活［19］。⑵PI3K/Akt途径：TRβ可以与PI3K的SH2区域结合，使其磷酸化，进而激活下游信号转导通路。突变的TRβ与PI3K结合后，持续地激活蛋白激酶Akt，进而介导肿瘤的增殖和转移。⑶Ras途径：Ras/Erk/Rsk是引起CyclinD1在肿瘤细胞高表达的主要通路，TR能通过与CyclinD1结合，阻断其被上述蛋白激酶磷酸化进而抑制下一步的细胞活化，TR的突变则能导致Ras途径的持续活化［20］。

基础研究发现的机制在动物实验中得到了验证。Guigon等［19］发现TR的突变会通过catenin途径造成小鼠甲状腺细胞的增生，并促进肿瘤的形成。Kim等［21］也发现突变的TR能通过激活PI3K途径促进甲状腺恶性肿瘤的形成。除甲状腺癌外，TR表达的下降或者基因的突变在其他很多恶性肿瘤中也非常常见，尤其是肝脏和乳腺的恶性肿瘤。Martinez-Iglesias等［22］将TRβ重新引入TRβ表达缺失的肝癌及乳腺癌细胞内，发现两种肿瘤细胞均发生了明显的退缩，局部的间质细胞向表皮细胞分化，并对肿瘤细胞的浸润、转移产生强大的抑制作用。上述机制和体外实验表明，甲状腺功能与TR功能的异常可能影响甲状腺癌和乳腺癌的发生和发展。

尽管许多研究都发现TH与人类肿瘤存在着某种联系，越来越多的数据也说明甲状腺功能低下确实能促进肿瘤的形成、发展和转移。但也有研究表明，在甲状腺功能低下的患者中，乳腺癌的发生率更低，并且肿瘤浸润和转移的可能性也随之降低［23］。也有人认为甲状腺功能低下可能抑制肿瘤细胞的生长［18］。各方不同的观点也预示着甲状腺功能与肿瘤的关系仍有待进一步的研究。

3 临床流行病学研究

上海市甲状腺癌标化发病率从2002年的3.34/10万上升至2006年的6.79/10万。这可能与放射线的过度接触、检查手段的进步、健康意识的提高及碘盐的长期摄入有关［24］。国外的资料也有类似结果，全民补碘计划实施后冰岛、夏威夷等地分化型甲状腺癌的发病率有所上升［25］，瑞典的一项流行病学调查也得出了相似的结果［26］。这些结果与基础研究存在着一些矛盾，在实验室中发现，低碘环境的细胞更容易诱发甲状腺癌，而碘的补充可以缓解这些症状。有学者通过动物实验提出假设，过高或过低的碘摄入量都可能诱发甲状腺癌［27］。

与西方国家相比，日本的乳腺癌发病率处于较低水平。值得注意的是，日本人平均每日碘摄入量(5 280μg/d)远远高于西方国家(209μg/d)。但近期的数据显示，日本乳腺癌的发病率正逐步升高，可能与日本的饮食习惯逐渐西方化有关［11］。一项针对夏威夷的日籍移民乳腺癌发病率的统计也显示，这些移民下一代的乳腺癌发病率逐渐向美国白人乳腺癌的发病率靠拢［28］。上述流行病学调查也支持碘的摄入对预防乳腺癌有保护作用。

一项包含299 828例乳腺癌以及23 080例甲状腺癌患者的多中心回顾性调查发现，对于先发乳腺癌患者，年龄校正的甲状腺癌患者为114.7例，而实际甲状腺癌患者为113例，相对危险度(relative risk，RR)为0.99(95%CI：0.81～1.18)。而对于先发甲状腺癌患者，年龄校正的乳腺癌患者为213.9例，而实际乳腺癌发病人数为252例，RR为1.18(95%CI：1.04～1.33)。进一步根据年龄分层，甲状腺癌初诊年龄位于20～49岁的患者再患乳腺癌的危险最大，RR为1.42(95%CI：1.19～1.62)。结果显示对于初发甲状腺癌的年轻女性，今后再发生乳腺癌的可能性高于正常女性［29］。M.D. Anderson癌症中心统计了1944年至1997年41 686例乳腺癌患者及3 662例甲状腺癌患者，得出了相同的结论，即先发甲状腺癌患者再患乳腺癌的可能性较正常人群增高［30］。

尽管此项大样本的调查揭示了甲状腺恶性肿瘤与乳腺癌之间可能存在某种联系，但目前尚缺 乏类似研究结果证实其观点，而且上述结论的产生可能受偏倚或混杂因素的影响。例如西方国家广泛开展的放射性碘治疗(radioactive iodine, RAI)可能与先发甲状腺癌再发乳腺癌的发病率升高有关。而此项研究中，由于多数患者RAI的资料缺失，因此，并未排除RAI治疗对乳腺癌发病率升高的影响。由于碘在维持乳腺组织完整性中发挥重要作用，哺乳期乳腺组织及病理状态的乳腺组织存在NIS的高表达和碘的高吸收，这被认为是组织缺碘的一种表现。因此在RAI治疗过程中，乳腺组织吸收了一定量的放射性碘，而且碘吸收量高的部位往往是有病变的乳腺组织，放射线更易诱发肿瘤的产生。哈佛公共卫生学院的一项流行病学调查发现，经RAI治疗的甲亢患者发生乳腺癌的RR为1.9［31］。

4 其他

甲状腺癌的形成过程非常复杂，遗传因素、环境因素、碘、年龄和自身抗体都在恶性肿瘤形成过程中起到了一定的作用。流行病学资料显示，甲状腺恶性肿瘤好发于女性，使人们开始思考性激素是否与甲状腺癌变有联系。Yoo等［32］研究发现，ER代谢与甲状腺癌的发生有关。Smyth等［15］发现乳腺癌患者的甲状腺体积较正常人群大，揭示某种因素可能刺激甲状腺的生长。基础研究也发现较正常组织而言，ER、孕激素(progestogen, PR)在甲状腺恶性肿瘤细胞中的表达明显升高［33］。Zeng等［34］认为ER能够通过ERK途径，促进甲状腺恶性肿瘤的增生，但两者之间的关系仍有待进一步的研究证实。

另一方面ER、PR和TR一样属于核受体超家族，与配体结合后可以与相应的DNA片段结合，起到转录因子的作用。与此同时，ER和PR也同样能够通过调节下游信号传导通路来发挥非基因受体的作用。Hall等［35］发现T3能增强雌二醇促进乳腺癌细胞增生的作用，尽管与ER相比活性较低，但T3能直接作用于雌激素反应元件，进而介导相关基因的表达。

综上所述，在碘的吸收、TH、性激素方面，甲状腺癌和乳腺癌存在着或多或少的共通点。导致甲状腺癌发生、发展的因素，如低碘、低甲状腺功能同样也能作用于乳腺并产生相似的作用。这为下一步的研究提供了一定的理论基础。虽然有关甲状腺癌和乳腺癌之间是否存在联系或何种联系目前仍有争议，但对乳腺癌和甲状腺癌的关系进行研究，将有助于更好地理解肿瘤的生物学行为，进而指导临床实践。

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Progress of the relationship between thyroid tumor and breast cancer

CHEN Jian, WU Yi(Department of Head and Neck,Fudan University Shanghai Cancer Center, and Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai 200032, China)

WU Yi E-mail：ywu@rddb.shanghai.gov.cn

The relationship between thyroid and breast diseases has attracted a lot of attention since as early as 1896. This relationship is not surprising, as both diseases are female predominant and regulated by the hypothalamuspituitary axis. A study concerning this relationship would be useful for a better understanding of the tumor’s biological behavior. This study reviewed the progress of research concerning the role of iodine, thyroid hormone and sexual hormone in thyroid and breast cancer.

Thyroid cancer; Breast cancer; Iodine; Thyroid hormone; Sexual hormone

10.3969/j.issn.1007-3969.2011.02.014

R736.1；R737.9

A

1007-3639(2011)02-0148-05

吴毅 E-mail:ywu@rddb.shanghai.gov.cn

2010-08-13

2010-12-11）