AS炎性信号通路与中医药干预

马悦颖，刘建勋

(中国中医科学院西苑医院实验研究中心，北京 100091)

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是众多心脑血管疾病共同的病理基础，严重危害人类健康。Ross于1999年在其损伤反应学说的基础上明确提出“AS是一种炎症性疾病”，指出AS的发生是由于血管内皮细胞(VEC)和平滑肌细胞(SMC)受到各种危险因素如病毒、机械损伤、免疫复合物，特别是氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)的损伤，使血管局部产生的一种过度的慢性炎性增生反应［1］。

1 黏附分子在AS中的作用机制

目前普遍认为，As是血管内皮损伤导致的慢性炎症反应性血管疾病。在这一过程中，活化的血管内皮细胞分泌一些黏附分子(cell adhesion molecule，CAM)，如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)以及E-选择素(E-selectin)等可能介导了内皮细胞与白细胞、血小板间的起始黏附，它们在AS发展过程中起着重要作用。

1.1ICAM-1和VCAM-1ICAM-1(CD54)是 Rothlein等［2］于1986年在研究淋巴细胞黏附时发现。ICAM-1正常情况下表达很低，当受到白介素(IL-1)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(INF-γ)等炎性因子刺激后，可表达在活化的淋巴细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞和各种上皮细胞表面，主要介导单核细胞、淋巴细胞、中性粒细胞与内皮细胞黏附，促进淋巴细胞聚集。VCAM-1基因启动子含有核因子κB(NF-κB)、转录因子 GATA 家族、AP-1、SP-1 和干扰素调节因子的结合位点。细胞因子、生长因子、内皮素、ox-LDL均可刺激VCAM-1的表达。

1.2ICAM-1和VCAM-1与AS关系的研究进展Davies等［3］研究证明，AS发生过程的不同时期，黏附分子的表达量也不同，其ICAM-1、VCAM-1在AS患者的脂纹期主要表达于动脉内皮细胞表面，可促进AS早期血液中游走的单核细胞向内皮细胞黏附，进入炎症部位，而随着病变的进展，黏附分子在内皮的表达逐渐减弱，而在纤维斑块中其表达增强，提示ICAM-1、VCAM-1是AS早期的病理变化及斑块进展的潜在机制。Ikata等［4］对168个冠脉造影患者进行研究时发现，ICAM-1水平及单核细胞数量越多者，其冠脉病变程度越重。降低ICAM-1表达可明显改善AS病变，ICAM-1有望成为抗炎治疗的靶点。可溶性ICAM-1与AS程度明显相关，可作为AS严重程度的指标。但是，有研究报道血浆中可溶性ICAM-1和VCAM-1水平和早期AS无明显相关［5］。

2 核因子-κB在AS中的作用机制

2.1核因子-κB核因子-κB(nuclear factor kappaB，NF-κB)是1986年由Sen等［6］从B淋巴细胞中发现的一种能与免疫球蛋白κ链基因增强子κB序列特异性能合，并能促进κ基因表达的核蛋白因子。现已知κB序列存在于多种基因的启动子和增强子中，NF-κB可与相关基因启动子或增强子特殊κB序列相结合，与许多炎症免疫性相关基因的表达密切相关，并与动脉粥样硬化、冠心病、心力衰竭等多种心血管疾病的发生发展有关［7］。

2.2NF-κB与AS关系的研究进展首先，炎症反应参与了动脉粥样硬化的形成过程，而NF-κB参与了炎症过程中多种信号转导途径。多种因素(如 IL-1、6、8、TNF、ICAM-1、VCAM-1等)，这些基因的启动子和增强子中存在一个或多个NF-κB序列，这些基因活化的前提是 NF-κB的激活。Zhang等［8］通过临床观察研究进一步证实，主动脉NF-κB表达和临床致AS风险因素(如吸烟、高血糖、高血压、高血脂等)密切相关，并可以作为AS的的炎性标志物之一。Wu等［9］研究发现NF-κB诱导ICAM-1产生和释放增多，可能是促皮质释放激素(CRH)加速LDL受体基因敲除(LDLr－/－)小鼠AS进展的分子机制之一。此外，NF-κB激活可上调内皮脂肪酶(EL)的表达，而EL是参与HDL代谢中重要的酶［10］。

3 过氧化物酶体增殖物激活受体γ在AS中的作用机制

3.1过氧化物酶体增殖物激活受体γ 过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators activated receptor，PPARs)是一类由配体激活的核转录因子，属Ⅱ型核受体超家族成员。PPARs包括α、β/δ和γ 3种亚型，其中大量实验证明γ在调节过氧化物酶体增殖、能量代谢、细胞分化以及炎症反应等过程中发挥着重要的作用，与心血管疾病、糖尿病及肿瘤细胞的生长密切相关，近年来受到了极大关注，PPARs正在成为治疗糖尿病和心血管疾病的新靶点［11］。

3.2PPARγ与AS关系的研究进展研究发现，在人As斑块处有PPARγ高表达，而正常动脉的PPARγ表达量极少;随着病变进展，PPARγ在平滑肌细胞、巨噬细胞及泡沫细胞中都有大量表达，提示PPARγ在AS的过程中扮演着重要角色。内皮细胞中PPARγ的激活可以使多种趋化因子VCAM-1、ICAM-1、MCP-1 等 表 达 下 降，PPARγ 配 体 可 以 使CCR2Mrna(白细胞CC趋化因子受体2，MCP-1受体)的表达及与MCP-1的结合下降50% ～60%，从而使单核细胞趋化及与内皮细胞的黏附下降，抑制了血液单核细胞的迁移，阻止动脉硬化的形成。Werner等［12］报道 PPARγ激活剂TZDs可增加体外培养的人内皮祖细胞的数量并促进其迁移，此效应可被PPARγ特异性阻断剂GW9662所逆转。Hu等［13］报道PPARγ具有稳定AS斑块的作用。

4 AS炎性信号通路与中医药干预

近年来，中医药抗AS的研究日益增多［14］。银杏内酯B能有效减少ApoE-/-小鼠AS损伤，降低血浆调节正常T细胞表达和分泌的细胞因子(RANTES)［15］。王茜等［16］研究发现淫羊藿苷可减轻或抑制高脂饮食造成的早期As，使血浆TC、LDL、TG降低，并使上调的 ICAM-1表达降低。方微等［17］实验结果显示何首乌总苷可能通过抗氧化保护主动脉内皮细胞形态，降低ApoE-/-小鼠ox-LDL的产生、减少主动脉壁NF-κB的表达，从而保护VEC，起到防止小鼠实验性As病变形成的作用。何翠瑶等［18］研究结果显示三七总皂苷及其单体组合可以抑制ox-LDL诱导的HUVECs的ICAM-1mRNA及蛋白的表达，可能是其抗AS作用机制之一。Pan等［19］报道牡丹酚可以降低TNF-α刺激的大鼠主动脉内皮细胞(RAECs)VCAM-1表达，其作用机制可能是通过抑制p38和ERK1/2信号转导通路来实现。

此外，已有研究表明某些中药具有PPARγ激动作用。葛恒等［20］通过在U937细胞中电穿孔共转PPARγ表达质粒和其报告质粒pACO-TKpGL3，构建PPARγ激动剂筛选模型，将白藜芦醇与已知的PPARγ激动剂吡格列酮比较，实验结果显示白藜芦醇能够剂量依赖的激动PPARγ。石昌杰等［21］应用高脂饲料饮食配合注射维生紊D3建立SD大鼠AS模型，采用RT-PCR的方法检测各组动物动脉壁中ICAM-1、VCAM-1、PPARα和PPARγ基因的表达，结果显示蒺藜皂苷能下调实验性AS大鼠动脉壁ICAM-1和VCAM-1基因的表达及上调PPARα和PPARγ基因表达。此外，严谨等［22］报道山楂叶总黄酮抗AS作用的分子机制可能与PPARγ调控途径有关。

5 结语

综上所述，AS是血管在不同危险因子作用下的炎症疾病，炎症贯穿于AS的始终。中医药在抗AS方面积累了丰富的经验，从多途径、多环节、多靶点干预AS的发生、发展。因此，从抗炎角度为切入点，通过干预炎性反应网络中的一些关键因素，阻断AS炎症反应，进而延缓、减轻AS病变的程度，为开发预防、治疗AS的中药提供了新的思路和线索。

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