脂联素对冠心病患者的保护作用研究进展

刘 健 李群芳 吴 洁

（1 湖南环境生物职业技术学院内科教研室，湖南 衡阳 421001；2 南华大学第一附属医院心内科，湖南 衡阳 421001）

近年来，人们逐渐认识到脂肪组织不仅是一种储存能量的组织，还是一个代谢十分活跃、功能非常复杂的内分泌器官。脂肪组织分泌的多种脂肪细胞因子，都在心血管疾病的发生发展中起到重要作用。研究发现，大部分脂肪细胞因子通过自分泌和旁分泌途径促进血管局部和远端炎性反应，并促进心血管疾病并发症的发生。然而，同样由脂肪组织分泌产生的脂联素却恰恰与之相反[1]，它以通过影响危险因素[2]，降低冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）危险程度，改善冠心病预后等多种机制保护冠心病患者[3,4]。最新的研究发现，冠心病患者血清脂联素水平（3.90±2.21）μg/mL明显低于对照组（5.09±2.13）μg/mL（P＜0.05）[5]。如果能提高患者血清脂联素水平，则有望帮助患者控制危险因素，改善其预后。本文就脂联素对冠心病患者的保护作用进展作一综述。

1 脂联素对冠心病危险因素的影响

2型糖尿病、肥胖、高脂血症及高血压作为冠心病重要的危险因素，和糖耐量受损、脂肪肝等病症一起被合称为代谢综合征，而这些危险因素均与胰岛素抵抗密切相关。这些重要的危险因素，常常导致或者促进冠心病的发生发展。最近，有研究表明，血清脂联素水平的高低，与这些重要的危险因素密切相关。极低密度脂蛋白、三酰甘油水平较高和高密度脂蛋白胆固醇水平较低的患者，其血清脂联素水平常常低于血脂正常的群体。胰岛素抵抗[6]及2型糖尿病患者血清脂联素水平也明显降低。脂联素可通过增加胰岛素敏感性，改善脂代谢紊乱、调节患者血压等多种机制[7]发挥其抗动脉粥样硬化的作用，从而达到保护冠心病患者的目的。

1.1 脂联素可改善胰岛素抵抗

血浆中脂联素水平下降的程度与胰岛素抵抗的进展是相一致的[8]，也就是说，血浆中脂联素水平越低，胰岛素抵抗就越严重。而胰岛素抵抗恰恰是代谢综合征的主要特点和核心环节。脂联素可以增强肝细胞对胰岛素的敏感性，改善肝和外周组织的胰岛素抵抗[9]。脂联素被认为是一种胰岛素增敏性激素，血浆中脂联素的浓度与整个机体的胰岛素敏感性密切相关。对于肥胖患者，脂联素水平在糖代谢尚处于正常阶段的时候，就已经呈下降趋势，而后胰岛素[8]敏感性才会下降。冠心病作为代谢综合征的一个部分，胰岛素抵抗也是其主要的发病环节之一。脂联素可以通过改善高胰岛素血症来抑制动脉粥样硬化的形成和发展，从而达到防止冠心病的目的。

1.2 脂联素可调节脂代谢

脂蛋白代谢异常是发生动脉粥样硬化的重要因素或危险因子。冠状动脉疾病患者血清脂联素水平低于正常人群[5]，如果同时伴有糖尿病，血清脂联素水平则更低。近年来，越来越多的研究表明，脂联素与三酰甘油、极低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇独立相关[10]。研究发现，将小鼠的脂联素基因敲除以后，骨骼肌和肝脏内游离脂肪酸清除延迟。这说明，脂联素在骨骼肌和肝脏组织里，可以通过激活多种酶和辅酶，影响脂肪酸代谢，促进脂肪酸氧化，故而降低了细胞内脂质的含量，改善了机体的脂代谢，进而抑制了动脉粥样硬化的发生发展。

1.3 减轻体质量可以提高脂联素水平

肥胖患者血清脂联素平均水平是3.7μg/mL，而正常体质量人群的血清脂联素平均水平是8.97μg/mL，明显高于肥胖患者（P＜0.05）。由此看来，肥胖患者血清中脂联素浓度显著降低。不过，与肥胖相关的血清脂联素水平主要取决于内脏脂肪而不是皮下脂肪组织。因为，内脏脂肪细胞比皮下脂肪细胞能分泌更多的脂联素。在脂肪细胞的分化进程中，脂联素的表达上调，但在已经分化成熟的脂肪细胞中其表达反而较低。这可能是肥胖患者其他的细胞因子，如IL-6，抑制了脂联素的表达所致。与之相反，减轻体质量可以刺激脂联素的分泌，升高血清脂联素水平[11]。有研究者通过手术治疗使肥胖患者体质量指数下降了21%，同时发现血清脂联素水平增加了46%。

1.4 脂联素可以调节患者血压

最新的研究报道，脂联素对于高血压[1]，代谢紊乱以及缺血性心脏病均有较强的保护作用。近来一些研究已显示高血压患者的脂联素水平降低。血浆脂联素水平与高血压患者的平均压、收缩压和舒张压成负相关关系。脂联素对高血压的作用在动物实验中也得到了证实。通过腺病毒所携带的脂联素可明显降低肥胖大鼠的血压。这项研究提示低脂联素血症除通过影响胰岛素抵抗外，还可直接对肥胖相关的高血压起部分作用。

2 脂联素降低了冠心病危险程度

Nakamura等人[12]将冠心病患者分成3组：急性心肌梗死组，不稳定心绞痛组和稳定性心绞痛组；并且设立了健康对照组。该研究发现：冠心病患者血浆脂联素浓度明显低于健康组，并且急性心肌梗死组与不稳定心绞痛组的血浆脂联素浓度均低于心绞痛组及健康对照组。这说明血浆脂联素浓度的高低可能与冠心病的进程及危险程度密切相关，它可为评估冠心病的危险度提供参考。前瞻性研究表明，血浆脂联素水平高的人群，发生急性心肌梗死的可能性较低。与之相反，脂联素水平较低的人群发生急性心肌梗死的危险度较高。

3 提高血清脂联素水平有益于冠心病患者的预后

Matsuda等人[13]的研究发现，在脂联素基因敲除的小鼠模型上，机械损伤其动脉后，出现了严重的血管内膜和平滑肌增生。但是通过转载植入脂联素基因后，血管内膜和平滑肌的增生明显受到抑制。体外实验发现：脂联素可以抑制平滑肌细胞DNA合成，也可以抑制内皮细胞肝素结合表皮生长因子的表达。实验证明提高血浆脂联素水平可以明显抑制动脉粥样硬化斑块的形成。因此，血管成形术后通过提高血清脂联素水平有望能有效防止术后再狭窄的发生。大量的临床研究表明噻唑烷二酮类药物可以降低冠心病的发病率或延缓冠心病的进程，而这类药物正是通过提高脂联素水平发挥其保护作用的。

4 展 望

循证医学研究已经证明低脂联素血症是冠心病一个独立的危险因子。通过检测血浆脂联素水平，有利于评估冠心病患者的风险，有利于临床医生早期进行合理的干预治疗，有利于改善预后。随着脂联素研究的不断深入，将来脂联素很可能在临床预测冠心病危险和改善冠心病预后的防治工作中起到十分重要的作用。

[1] Ohashi K,Ouchi N,Matsuzawa Y.Adiponectin and hypertension[J].Am J Hypertens,2011,24(3): 263-269.

[2] Cote M,Cartier A,Reuwer AQ,et al.Adiponectin and Risk of Coronary Heart Disease in Apparently Healthy Men and Women(from the EPIC-Norfolk Prospective Population Study)[J].Am J Cardiol,2011,108(3): 367-373.

[3] Gauvreau D,Villeneuve N,Deshaies Y,et al.Novel adipokines:Links between obesity and atherosclerosis[J].Ann Endocrinol(Paris),2011,72(3): 224-231.

[4] Beltowski J,Jamroz-wisniewska A,Widomska S.Adiponectin and its role in cardiovascular diseases[J].Cardiovasc Hematol Disord Drug Targets,2008,8(1): 7-46.

[5] Parul SS,Mazumder M,Debnath BC,et al.Serum adiponectin in patients with coronary heart disease[J].Mymensingh Med J,2011,20(1): 78-82.

[6] Khoo CM,Sairazi S,Taslim S,et al.Ethnicity modifies the relationships of insulin resistance,inflammation,and adiponectin with obesity in a multiethnic Asian population[J].Diabetes Care,2011,34(5): 1120-1126.

[7] Kajikawa Y,Ikeda M,Takemoto S,et al.Association of circulating levels of leptin and adiponectin with metabolic syndrome and coronary heart disease in patients with various coronary risk factors[J]Int Heart J,2011,52(1): 17-22.

[8] Sarigianni M,Tsapas A,Paletas K.Leptin,adiponectin,and insulin resistance[J].Angiology,2011,62(4): 349.

[9] Yano W,Kubota N,Itoh S,et al.Molecular mechanism of moderate insulin resistance in adiponectin-knockout mice[J].Endocr J,2008,55(3): 515-522.

[10] Li R,Lau W B,Ma XL.Adiponectin resistance and vascular dysfunction in the hyperlipidemic state[J].Acta Pharmacol Sin,2010,31(10): 1258-1266.

[11] Nishida K,Okada Y,Nawata M,et al.Induction of hyperadiponectinemia following long-term treatment of patients with rheumatoid arthritis with infliximab (IFX),an anti-TNF-alpha antibody[J].Endocr J,2008,55(1): 213-216.

[12] Stejskal D,Bartek J.Adiponectin in patients with various stages of coronary heart disease - comparison of its concentration in coronary arteries and peripheral venous circulation[J].Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub,2003,147(2):161-166.

[13] Li D,Chen K,Sinha N,et al.The effects of PPAR-gamma ligand pioglitazone on platelet aggregation and arterial thrombus formation[J].Cardiovasc Res,2005,65(4): 907-912.