论双黄连注射液的不良反应

魏清榕

（辽宁省鞍山市药品检验所，辽宁 鞍山 114006）

双黄连注射液是由金银花、黄芩、连翘等药物组成的常用中成药。现代药理研究和动物实验证实，这3种中药都有广谱抗菌作用。对金黄色葡萄球菌，肺炎球菌，溶血性链球菌，痢疾杆菌等均有一定的抑制作用。三药结合制成双黄连注射剂，可以清热解毒，轻宣透邪，疏风解表，对于外感风热所致的发热、咳嗽、咽痛、上呼吸道感染、轻型肺炎、急性扁桃体炎等症候有很好的疗效。1992年12月，中国国家中医药管理局将其指定为全国中医医院急诊科（室）首批急诊必备中成药。目前，中国有众多药厂生产该药，主要集中于东北地区。双黄连处方的其他剂型，如口服液、冲剂等，也长期受到患者的青睐。

但是，正如其他中药注射液一样，随着使用频率的增加，双黄连注射液导致的不良反应也与日俱增。据文献统计，双黄连注射液排在我国1990至1999年引起不良反应中药的第二位。2001年11月，国家药品不良反应监测中心首次通报了双黄连注射剂引起的不良反应，不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。过敏性休克患者中有两例经抢救无效死亡。通报发出后，由于注射双黄连注射液而引起患者不良反应，甚至死亡的事件仍然屡屡发生，尤其2009年的9月，在安徽、云南和江苏三省，先后有3名患者注射了黑龙江多多药业有限有限公司生产的双黄连注射液之后，死于严重的不良反应。为此，国家药监局暂停销售和使用黑龙江多多药业有限有限公司生产的双黄连注射液。

双黄连注射液引起如此严重的后果是否是由于药品质量的问题呢？近年来，各地药检所对其进行了多次抽检，均未发现不合格产品。鞍山市药检所也对本地流通的双黄连注射液进行了抽检，结果均合格。笔者认为，双黄连注射液引起的死亡事件，并非是药品本身有质量问题，而是患者对药品产生了严重的过敏反应。为此，笔者查阅了鞍山市不良反应检测中心2009年药品经营企业不良反应病例报告集（1-12月）[1]，发现全年双黄连注射剂的不良反应共有7例，7名患者均出现红色皮疹和皮肤瘙痒的过敏症状，患者年龄从23～8岁不等。而双黄连作为口服制剂使用时不会引起不良反应，说明药品中存在的过敏原不被胃肠所吸收而排除体外，如果是静脉注射，过敏原直接进入血液循环就容易发生危险了。

笔者认为双黄连注射液不良反应的原因主要还有以下3个方面：①有效成分。双黄连注射液中所含的成分比较复杂，除黄芩苷、绿原酸等主要成分外，还含有很多其他的杂质成分，而这些成分在体内的吸收、分布、代谢等情况均不清楚，均有可能成为致敏源，引起不良反应。②工艺方面。在双黄连注射液提取过程中蛋白是否沉淀完全，杂质是否能够去除干净的问题还未解决；双黄连注射液成分复杂，不同厂家，不同批号的制剂，甚至同一厂家不同批号的制剂，虽然检验合格，但仍存在着质量差异，也可能发生不良反应。并且各厂家使用辅料也不尽相同，也成为引起不良反应的原因之一。③患者个体存在差异。老年人和儿童免疫力差，药物代谢能力弱，易发生不良反应。双黄连注射液与输液配伍后存在不溶微粒数量的变化也与不良反应有关；另外，滴速过快会诱发不良反应。

对双黄连注射液里究竟何种物质可能导致过敏反应，目前还不十分清楚。这种情况下如何判断患者是否可以使用双黄连注射液？如何有效地避免不良反应的发生呢？笔者认为要从以下11个方面入手：①建议医护人员充分了解双黄连注射剂的功能主治，严格掌握其适应证，权衡患者的治疗利弊，谨慎用药。除临床必须使用静脉输液外，尽量选择相对安全的口服双黄连制剂，或采用肌内注射方式给药。②医护人员在用药前仔细询问患者的过敏史，对使用该产品曾发生过不良反应的患者、过敏体质的患者（包括对其他药品易产生过敏反应的患者），不宜使用该产品治疗。有咳喘病、心肺功能疾病、血管神经性水肿、静脉炎的患者避免使用该产品。③建议用前要先为患者做皮试，对皮试有过敏反应者，一概不用双黄连注射液。这样虽然无法保证万无一失，但是确能有效排除绝大部分敏感人群，尽可能地保护患者安全。④建议双黄连注射剂单独使用，禁忌与其他药品混合配伍。谨慎联合用药，如确需联合其他药品时，医护人员应谨慎考虑与双黄连注射剂的时间间隔以及药物相互作用等因素。⑤严格按说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用。用药期间密切观察，发现异常应及时停用双黄连注射剂，并及时采取救治措施。⑥对于无完善的急救药品和设备的医疗机构，慎用双黄连注射剂。⑦用药前要仔细检查药液，如果药液出现颜色变深、混浊及异物时必须禁止使用。⑧15岁以下儿童和50岁以上老年人是发生严重不良反应的高危对象，因此在给予儿童和老年人静脉滴注时务必要加强监护，输液期间不可离人，一旦患者出现皮疹、发热或产生呼吸困难症状时，必须立即停药，及时处理与救治。⑨在一个疗程中要尽可能采用同一厂家和同一批次的药物，以减少不良反应的发生率。为确保双黄连注射剂的质量和疗效，要采用现配现用，并严格执行无菌操作。⑩建议生产企业开展双黄连注射剂不良反应发生机制、配伍禁忌、相互作用等的深入研究，全面分析不良反应的发生原因。从原辅料、生产工艺、制剂质量检验等环节严把产品质量关。加强药品不良反应监测工作，促进合理用药。提高双黄连注射液的质量标准。双黄连注射液与pH值低于4.0的5%～10%葡萄糖注射液配伍时[2]，易产生黄芩苷析出，生理盐水与其pH值相近，一般情况下可为首选溶媒。在过敏反应测定上，中国药典仅要求做豚鼠试验[3]，显然远远不够。对处方中的金银花、连翘的有效成分应增加含量控制指标。检查项目也应增加砷盐、重金属等有害物质的检测。

中药是中华民族五千年文明史的精华之一。传统中药的使用方法是内服和外敷，注射剂的产生极大的提高了中药使用范围和药效的发挥。双黄连注射液等中药注射液作为我国传统医学和当代科学技术的有机结合，在临床的治疗中起着重要的作用。不能因为其有不良反应就否定它的价值，应从风险排查、综合评价、提高标准三方面进行研究，来保障它的药品安全。

[1]鞍山市不良反应检测中心2009年药品经营企业不良反应病例报告集(1-12月)[C].2009.

[2]卫生部.药品标准中药成方制剂第十一册[M].1996:38.

[3]国家药典委员会.中国药典2010版二部[M].北京:中国医药科技出版社,2010:附录161.