慢性阻塞性肺病的药物治疗现状

文仲光(解放军总医院第一附属医院呼吸科，北京 100037)

慢性阻塞性肺病(COPD)是一种可以预防、可以治疗的疾病，以气流受限为特征，气流受限不完全可逆，并呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。COPD主要累及肺脏，但也可引起全身(或称肺外)的不良效应，包括全身炎症反应、骨骼肌功能不良、呼吸衰竭和慢性肺源性心脏病。COPD不仅病死率高，预计到2020年将上升至所有疾病的第3位，且具有高致残率，给患者、家庭和社会造成了沉重的经济负担。

COPD涉及多种病理生理学改变，主要包括肺脏结构改变，如杯状细胞增生、黏液性腺体肥大、支气管平滑肌肌质增多、气道纤维化及肺泡破坏;黏液纤毛功能障碍;气道慢性非特异性炎症;气流受限，以及全身效应等。由于上述许多病理生理改变为肺脏结构的破坏和组织细胞的增生，药物治疗很难发挥作用。因此，舒张支气管平滑肌、扩张气道、减轻气流陷闭以及控制气道炎症成为COPD治疗的中心环节。2006年慢性阻塞性肺疾病全球创议(GOLD)指南建议对轻到极重度缓解期COPD患者均应按需吸入的气管舒张剂，如短效抗胆碱药异丙托溴胺(SAMA)，短效β2受体激动剂(SABA)，如沙丁胺醇、特布他林;中度及以上患者规律吸入长效支气管舒张剂，如长效抗胆碱药(LAMA)噻托溴胺，长效β2受体激动剂(LABA)沙美特罗和氟莫特罗;重度及以上反复出现急性加重的患者应同时合并吸入糖皮质激素(ICS)。大量临床多中心、随机、安慰剂对照的临床研究表明，长期规律吸入长效支气管舒张剂和ICS可改善肺功能，抑制气道炎症，减轻呼吸困难评分，提高生活质量，减少COPD急性加重及住院率，甚至可以延长生存期和降低死亡率。

1 ICS

ICS是目前为止控制气道炎症最有效的药物，可调控靶细胞的转录，抑制多种炎性细胞的活化和炎性因子的生成和释放，减少微血管的渗漏，提高(受体的敏感性。由于COPD的气道炎症为慢性非特异性炎症，与支气管哮喘的气道炎症有本质的区别，故单纯使用ICS治疗COPD的疗效明显不如支气管哮喘。目前的临床研究表明，ICS对COPD的病死率没有明显影响，2～6个月的治疗可使部分患者FEV1稍有改善，长期使用(＞6个月)不能延缓肺功能下降的趋势，长期使用可降低COPD急性加重(AECOPD)的发生率，减慢生活质量的下降速度。ICS的疗效不能通过对口服激素的反应、支气管舒张试验和气道反应性来预先评价。因此，目前不推荐单独将ICS用于COPD缓解期的治疗，此外，长期ICS增加口腔念珠菌感染和声嘶的发生率，但掌握正确的吸入方法和吸后漱口有助于减少局部不良反应。

2 LABA

LABA可兴奋支气管平滑肌细胞膜上的β2受体，具有扩张支气管，减轻气流阻塞，减轻呼吸困难症状的作用。许多临床研究表明，与安慰剂相比，LABA显著改善FEV1，显著减少AECOPD的发生率，显著改善生活质量和降低呼吸困难评分，显著减少SABA白天使用次数，不良反应与安慰剂相当。

3 LAMA

LAMA可阻断交感神经节上的毒芸碱M1受体和支气管平滑肌细胞膜上M3受体，阻断乙酰胆碱与M受体的结合，具有舒张支气管平滑肌，扩张气道，减轻气流阻塞的作用。噻托溴胺与M1和M3受体的解离半衰期分别长达14.6和24.7 h，明显长于短效的异丙托溴胺(与M1和M3受体的解离半衰期分别为0.11和0.26 h)，故作用时间长达24 h。研究表明[1]，噻托溴胺18 μg·d－1。无论是晨时给药，还是夜间给药，均显著提高第1 s用力肺活量(FEV1)，且维持疗效达24 h。噻托溴胺治疗6周，患者的用力肺活量(FVC)、深吸气量(IC)及FEV1.0均有明显增加，而肺总量(TLC)、功能残气量(FRC)和残气量(RC)均有明显下降，表明气流陷闭明显好转。长期规律使用噻托溴胺1年，与安慰剂相比，FEV1.0下降的速度明显延缓(－58.0 mL/年vs.－12.4 mL/年)。UPLIFT(understanding the potential long-term impacts on function with tiotropium)研究[2]为国际多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照，入组5 993例患者，噻托溴胺18 μg·d－1治疗4年，与安慰剂相比，FEV1.0的年下降速度延缓，运动耐力增加，运动时间延长，生活质量提高;AECOPD次数及因此而住院的风险明显降低，首次出现AECOPD的中位时间明显延长;最为有意义的是全因死亡的风险下降13%，达到了统计学显著水平。临床实践中，噻托溴胺18 μg·d－1治疗中到极重度COPD患者也获得了满意的临床疗效。吸入LAMA常见的不良反应为口干，个别前列腺肥大患者可出现尿潴留，青光眼患者可能使眼压进一步升高。

由于COPD患者气道平滑肌迷走神经占优势，虽然LABA和LAMA均具有舒张支气管平滑肌，扩张气道的作用，但LAMA的作用明显优于LABA。此外，LAMA联合LABA的治疗作用强于任何一种药物单用，不良反应并不增加。

4 ICS+LABA

ICS可控制气道炎症，而LABA则具有舒张支气管平滑肌，扩张气道的作用。此外，ICS通过增加基因转录而使(受体向上调节，防止(受体激动剂过度刺激引起的(受体失敏，LABA则可通过增加细胞核内糖皮质激素受体的浓度而加强ICS抑制气道炎症的作用。因此，ICS和LABA具有相互协同和加强作用。目前应用于临床的ICS+LABA包括沙美特罗+氟替卡松(舒利迭)和氟莫特罗+布地奈德(信必可)。TORCH研究[3]为多中心、随机、双盲、平行分组、安慰剂对照，评价沙美特罗+氟替卡松(50/500 μg)治疗中、重度COPD的临床研究，研究期限长达3年，入组6 000余例患者。研究结果发现与安慰剂、沙美特罗及氟替卡松单用相比，沙美特罗+氟替卡松(50/500 μg)可显著改善支气管舒张剂后的FEV1.0，减少中、重度AECOPD的发生率，减少全身使用糖皮质激素治疗AECOPD的发生率，减轻呼吸困难症状，提高生活质量。此外，与安慰剂相比，沙美特罗+氟替卡松(50/500 μg)治疗3年后全因病死率绝对值下降2.6%，危险性降低17.5%，虽然没有达到统计学的显著标准，但许多专家认为对于治疗反应性很差的COPD患者，仍然具有临床意义。进一步分析表明，沙美特罗+氟替卡松(50/500 μg)可显著降低因心血管疾病和呼吸系统疾病所导致的病死率。TORCH研究是首个证明药物治疗对COPD患者的生存率有益的研究，其效果与COPD患者戒烟，他汀类治疗冠心病，ACEI药物治疗左心衰的效果相当。因此，推荐沙美特罗+氟替卡松(50/500 μg)用于FEV1≤60%预计值的COPD患者缓解期的治疗。虽然没有进行大样本临床研究，沙美特罗+氟替卡松(50/250 μg)对COPD缓解期患者也有较好的疗效。

5 ICS+LABA+LAMA

对于重度和极重度COPD患者还可联合吸入ICS、LABA和LAMA，进一步提高临床疗效。临床研究表明[4-6]，沙美特罗 +氟替卡松(50/500 μg)联合噻托溴胺 18 μg，每日 1 次，与2种药物单用相比，可进一步改善肺功能，提高生活质量;虽然对AECOPD的发生率没有显著影响，但确可减少AECOPD的住院率;不良反应相当。

6 其他药物

茶碱在我国治疗COPD历史悠久，它不仅具有长而持续的支气管舒张作用，在相对低的血浆浓度时还有抑制炎症和免疫调节作用。单独口服缓释茶碱，或与上述吸入药物合用有助于减轻呼吸困难的症状。SABA和SAMA主要用于临时缓解呼吸困难的症状，不应长期规律使用。COPD的药物治疗是长期，甚至终生治疗，中途停药可使症状再次加重。

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[3]Rodrigo GJ，Castro-Rodriguez JA，Plaza V．Safety and efficacy of combined long-acting beta-agonists and inhaled corticosteroids vs long-acting beta-agonists monotherapy for stable COPD:a systematic review[J]．Chest，2009，136(4):1029．

[4]Hanania NA，Crater GD，Morris AN，et al．Benefits of adding fluticasone propionate/salmeterol to tiotropium in moderate to severe COPD[J]．Respir Med，2011．

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