特发性血小板减少性紫癜的药物治疗

杨仁池(中国医学科学院血液学研究所血液病医院血栓止血诊疗中心，天津 300020)

特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP)是一种常见的获得性自身免疫性出血性疾病，主要是由于人体内产生抗血小板自身抗体导致网状内皮系统破坏血小板过多从而造成血小板减少［1，2］。尽管脾脏切除术是目前为止唯一可能“治愈”本病的方法［3］，药物治疗仍然是本病的主要治疗方法，慢性特别是难治性ITP是治疗的重点和难点。

1 ITP的治疗原则

研究表明，患者对于出血的忧虑和治疗费用的考虑是影响患者生活质量的主要因素［4］。因此，ITP的治疗应该主要是针对出血，目的是将血小板提升至安全水平，不能过分强调将血小板数提高至正常水平。惟有如此，才能既确保患者不因出血危及脏器功能乃至生命，又不因过度治疗而引起严重不良反应［5，6］。目前尚无证据表明使用肾上腺皮质激素以及其他治疗措施可以降低ITP患者变成慢性ITP的风险。有证据表明因为免疫抑制治疗的并发症导致ITP患者死亡的发生率高于因为出血致死的发生率［7］。对于慢性ITP患者而言，由于长期治疗的不良反应对患者生活质量的影响往往高于疾病本身(主要是出血)的影响，大系列回顾性分析结果也证明了此点［8，9］。因此，在做出治疗决策时，必须慎重考虑，仔细权衡利弊。

2 急症的处理

对于有脑出血或其他严重出血并发症者，应紧急输注血小板或(和)大剂量静脉丙种球蛋白(IVIg)，后者剂量为0.4～1.0 g·kg－1。对于无泌尿道出血者可使用6-氨基己酸，但应密切观察有无血栓性并发症。此外，也可用大剂量甲泼尼龙(30 mg·kg－1·d－1)。

3 治疗

3.1 一线治疗

3.1.1 肾上腺皮质激素:肾上腺皮质激素是治疗初治ITP患者的首选治疗手段。目前主要有以下 4 种方案［5，6，10］:(1)醋酸泼尼松 1 mg·kg－1·d－1，口服，共 21 d，然后逐渐减量至停药;(2)醋酸泼尼松 4 mg·kg－1·d－1，口服 7 d，然后减量，共21 d;(3)甲泼尼龙 10 ～ 30 mg·kg－1·d－1，口服或静脉滴注，共3～4 d;(4)地塞米松 40 mg·d－1，共 4 d，若在 6 个月之内血小板计数降至30×109·L－1以下，则重复 1 次，然后用醋酸泼尼松15 mg·d－1维持，并逐渐减量。其中第4种方案只能用于成年人。文献报道的醋酸泼尼松最低初始剂量为0.25 mg·kg－1·d－1;由于肾上腺皮质激素的不良反应为剂量和时间依赖性，为减少其不良反应，应尽可能缩短肾上腺皮质激素的疗程。

3.1.2 人静脉丙种球蛋白(IVIG):IVIG通常在24 h内就可以明显提高血小板计数，因此多用于临床出血症状较重、血小板计数较低的重症ITP患者或者脾切除术前。目前对IVIG剂量还没有达成统一的认识，0.4 g·kg－1·d－1×5 d和 1次性给予1 g·kg－1·d－1其疗效类似。有些研究则表明IVIG的疗效呈剂量相关性，我们的经验表明，0.4 g·kg－1·d－1×5 d 和0.2 g·kg－1·d－1×5 d这 2 个剂量组疗效无显著差异［5，6］。

3.2 二线治疗

3.2.1 达那唑:达那唑是一种雄激素，其男性化作用比其他雄激素明显减弱，欧美等国的剂量为400～800 mg·d－1，至少用药4个月。该药起效较慢，一般在用药3个月左右血小板计数开始升高。达那唑需逐步减量，以维持安全止血水平的血小板计数为宜。若6个月内停药大多数患者很快复发，若维持治疗达1年以上，部分患者可在停药后持续缓解。达那唑与泼尼松有协同作用，与泼尼松合用可减少泼尼松用量，尤其适用于需较大量泼尼松维持治疗的患者。为减少肝损害和其他不良反应，我们在临床上通常将达那唑的剂量控制在 400 mg·d－1以内［5，6］。

3.2.2 利妥昔单抗:利妥昔单抗(rituximab，RTX，商品名:美罗华)是采用基因工程改造的人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，它由人源性IgG1抗体恒定区和鼠源性抗CD20单抗可变区构成，含1 328个氨基酸，分子量约144 kD。利妥昔单抗与B淋巴细胞上的CD20结合，通过抗体依赖的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用，另外，利妥昔单抗与CD20分子结合后还可通过直接效应杀伤细胞［11］。利妥昔单抗最初由美国FDA批准用于恶性B淋巴瘤的治疗，随着对B细胞及其功能机制认识的深入，利妥昔单抗的治疗范围已从B淋巴细胞恶性肿瘤扩展至类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、ITP等其他存在B淋巴细胞数量和功能异常的自身免疫性疾病。Zaja等的前瞻性随机、对照临床试验表明，标准剂量(每次375 mg·m－2，每周1次，共4周)的利妥昔单抗与大剂量地塞米松(40 mg·d－1，共4 d)合用，持续缓解(半年)率达63%，不良反应并不明显增加［12］。为节省治疗费用，我们尝试用小剂量利妥昔单抗(每次100 mg，每周1次，共4周或一次性给予375 mg·m－2)治疗慢性 ITP患者，有效率可达50% ～58%，无明显不良反应［13，14］。

3.2.3 血小板生成素及其受体激动剂:血小板生成素(TPO)及其受体激动剂是近年来ITP治疗方面的最新进展［15］。体内天然的TPO可以与其受体c-mpl结合，调节巨核细胞的分化和血小板的生成。由于在Ⅰ/Ⅱ期临床试验中发现给药后可产生与内源性TPO起交叉反应的中和性抗体并导致持久血小板减少，美国已经停止了PEG-rhMGDF相关临床试验。第1代产品中只有我国的特比澳因为疗效和安全性均较好而获准上市，ITP患者治疗有效率达到60%［16］。2008年，美国FDA批准了2个第2代促血小板生成剂romiplostim和eltrombopag用于ITP的治疗。接受此类药物治疗的患者一般在7～10 d血小板计数上升，但停药后血小板计数很快下降。

3.3 难治性ITP的治疗

难治性ITP是指对一线和二线治疗和脾切除术反应差的患者。成人难治性ITP大约占总患者数的11% ～35%。由于难治性ITP的治愈率很低，这时的治疗目的主要为:控制出血症状，使血小板计数维持在一个相对安全的水平同时尽可能减少不良反应。

3.3.1 长春新碱:主要不良反应是骨髓抑制和末梢神经炎。临床常与其他药物合用，很少单用。一般1～2 mg·d－1(成人)，每周1次。完全缓解率大约25% ～50%，但维持时间短。

3.3.2 环磷酰胺:剂量为 2 ～4 mg·kg－1·d－1，口服，一般用药2个月后起效，需治疗6个月以维持疗效。不良反应包括血小板生成受抑使出血加重、白细胞计数减少、肝炎、出血性膀胱炎、继发性肿瘤等。

3.3.3 硫唑嘌呤:剂量一般为 150 mg·d－1或 1 ～2 mg·kg－1·d－1，平均见效时间为4个月。不良反应很少，但对于长期使用者应警惕诱发恶性肿瘤。

3.3.4 联合化疗:对于严重的难治性ITP，尝试肾上腺皮质激素、长春新碱、硫唑嘌呤、环磷酰胺和高三尖杉酯碱5种药物联合应用，在32例患者中，获得了较好的疗效，但多数患者疗效短暂［17］。这种方案主要适用于其他治疗无效的难治的ITP患者。

3.4 其他

尽管有了上述诸多治疗方法，但是总的来说疗效仍不令人满意。文献报道的方法还有氨苯砜、血浆置换、抗幽门螺杆菌治疗、造血干细胞移植、IFN-α、环胞素、霉酚酯酸等。这些方法尚待进一步积累资料。霉酚酯酸与环胞素的作用机理相似，但副作用很少。已有一些报道表明该药对部分难治性ITP有效。我们在临床上也用该药治疗了约30例难治性ITP患者，其中部分患者也取得一定疗效。对于需要长期用肾上腺皮质激素维持的患者可以考虑改用霉酚酯酸维持。

ITP作为一种自身免疫性疾病，其确切的机制尚未明确。每个患者的发病机制也不尽相同，这也部分说明了不同患者采取同样的治疗手段却疗效差异，提示在临床上应采取个体化的治疗方案。

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