曲普瑞林治疗特发性中枢性性早熟女童的疗效观察

朱周桦, 张敏

特发性中枢性性早熟(idiopathic central p recocious puberty,ICPP)是由于下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)过早启动所致的内分泌疾病,女童8岁前、男童9岁前出现第二性征,骨龄提前,患儿开始身高较同龄儿高,但因骨骺提前融合而使患儿过早停止生长,致成年后往往较正常人矮小。治疗ICPP的主要目的是控制和减缓第二性征成熟程度和速度,延缓女孩月经初潮;减缓骨龄进展,逐渐使其与实际年龄相一致,改善最终成年后身高[1],同时恢复儿童实际生活年龄应有的心理行为[2]。国内近年广泛选用长效促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin releasing horm one agonist,GnRH a)作为治疗ICPP的首选药物[3]。本院儿科内分泌门诊用曲普瑞林治疗12例ICPP女童,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2005-04/2009-06常熟市第一人民医院儿科内分泌门诊收治ICPP女童12例,治疗前发育年龄(7.4±0.3)岁,治疗开始时年龄(9.5±1.5)岁,骨龄(10.9±1.7)岁;治疗前按骨龄的身高标准差分值(height SDS for bone age,H tSDSBA)-1.3±0.4;预测成年身高(predicted adult height,PAH)(155.1±5.1)cm;乳房发育 TannerⅡ期 5例,TannerⅢ期 6例,TannerⅣ期 1例;出现阴毛1例;出现初潮1例。

1.2 诊断标准 符合中枢性(真性)性早熟诊治指南中ICPP的诊断标准[4]。

1.3 纳入标准 (1)符合ICPP的诊断标准;(2)女童;(3)8岁前乳房发育或10岁前月经初潮;(4)促性腺激素释放激素(luteinizinghormone releasinghormone,LHRH)激发试验:促黄体生成素(luteinizinghormone,LH)峰值>12 IU/L或LH 峰值/促卵泡素(follicle-stim ulating hormone,FSH)峰值>0.7;(4)卵巢增大:B超下见卵巢容积>1m L;多个卵泡直径>4 mm;(5)骨龄大于实际年龄。

1.4 排除标准 MRI或CT检查有脑、肾上腺和卵巢器质病变。

1.5 治疗方法 每例患儿均用曲普瑞林冻干粉(商品名:达菲林,博福-益普生(天津)制药有限公司,批号:V 020)治疗。开始剂量为80～100μg/kg(最大量不超过3.75mg),肌肉注射,每28～35天注射1次。根据性腺抑制与身高增长情况随时调整剂量,在性腺抑制的前提下逐渐减量,以维持生长速率平均每年>4 cm。疗程18～24个月。

1.6 观察指标 所有患儿每月测量身高、体质量(由专人用同一量具测定),检查第二性征;3～6个月后复查LH RH激发试验和性激素水平;每6个月复查1次骨龄及盆腔B超(子宫、卵巢)。

1.7 疗效判定方法 (1)骨龄评定用 Greulich-Py le图谱法,骨龄指数=骨龄/生活年龄;(2)PAH用Bay ley-Pinneau;(3)H tSDSBA以2000年国内女童身高资料参照值计算,H tSDSBA=(实测身高-同龄身高的均值)/同龄身高的标准差;(4)体质量指数=体质量(kg)/身高(m2)。

1.8 统计学方法 采用临床医师统计学助手3.0软件进行统计学处理,计量资料以 x±s表示,治疗前后的对比采用配对t检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 第二性征的变化 所有病例经曲普瑞林治疗1个月后均出现乳房退缩、腺块缩小等现象;子宫、卵巢容积在治疗过程中均有不同程度缩小;1例有初潮者第1次用药后1周出现少量阴道流血,未作特殊处理,2 d后停止,以后未再出现月经。

2.2 LH RH激发试验结果 治疗6个月后所有患儿LH RH激发试验回到青春期前水平。

2.3 治疗前后骨龄、H tSDSBA、PAH、体质量指数和身高的比较 见表1。

表1 治疗前后骨龄、H tSDSBA、PAH、体质量指数和身高的比较( x±s,n=12)

表1可见,治疗后骨龄的增长明显低于生活年龄的增长,治疗后骨龄指数较治疗前明显下降,差异有统计学意义(P<0.001)。治疗后 H tSDSBA、PAH和体质量指数较治疗前有所上升,治疗前后相比差异有统计学意义(P<0.001,0.05)。在治疗过程中生长速率有逐渐下降趋势,治疗的前6个月生长速率减低不明显,与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05);治疗7～12个月和治疗13～24个月的生长速率均低于治疗前,差异有统计学意义(P<0.001)。

2.4 药物副反应 所有患儿均未出现发热、皮疹及胃肠道反应。

3 讨论

ICPP是指因HPG轴提前发动致第二性征提早出现,生长速率和骨龄成熟加快,最终因骨骺提早闭合而使患者成年身高受损。对ICPP的有效治疗是抑制第二性征发育,同时能促进生长/成熟的正平衡。ICPP治疗后的有效生长追赶应体现在治疗后身高年龄对骨龄的追赶(H tSDSBA的增加)和(或)生活年龄对骨龄的追赶(骨龄指数的减小)[5]。目前认为GnRH a是治疗ICPP的有效药物[6]。

正常女性LH呈现以90 m in 1次的脉冲式分泌释放,它们是受GnRH脉冲分泌控制所致。天然的GnRH在循环中数分钟即被肽酶分解。GnRHa是在天然的GnRH分子结构上进行修饰而合成的一种肽类物质,它比GnRH对GnRH受体具有更高的亲和力,同时不易被降解,药物与受体解离时间亦延长,因而增加其生物活性和延长其半衰期,能持续作用于受体产生受体降调节,而使垂体分泌LH的细胞对GnRH去敏感而致LH分泌受抑;同时更重要的是涉及受体后的负反馈机制激活通路被阻断[5]。因LH分泌受抑则使性腺合成和分泌甾体的信号中断,从而使性激素水平显著下降,从而抑制性腺功能。从本研究中可以看到,经曲普瑞林治疗后患者乳房缩小,子宫、卵巢容积缩小,月经消失,LH、FSH 恢复到青春期前水平。因此,GnRHa能产生“药物性性腺切除”作用而达到治疗ICPP目的。这种作用是暂时和可逆的,停药后则HPG轴功能恢复正常。

GnRHa治疗过程中由于性腺抑制,生长速率也减慢,但由于骨龄进展显著受抑,能改善成人身高[7]。本研究发现,经曲普瑞林治疗后患儿的生长速率较治疗前有所减慢,而骨龄增长速度治疗后较治疗前减慢更加明显,治疗前骨龄指数为1.1±0.1说明开始治疗时骨龄大于生活年龄,治疗后骨龄指数较治疗前明显下降,说明治疗后骨龄增长减慢,实现了生活年龄对骨龄的追赶,获得了更多的生长时间,使生长潜力得到最大程度的保存。本研究治疗前H tSDSBA均为负值,说明患儿身高低于同骨龄儿童身高水平,经曲普瑞林治疗后H tSDSBA值均有不同程度的上升,表明相对骨龄受损的身高得到改善,实现了身高年龄对骨龄的追赶。本研究患儿PAH由治疗前(155.1±5.1)cm增加到治疗后(158.1±4.5)cm,说明GnRHa对患儿受损的身高有改善作用,这与文献[8]报道相一致。由上可见,通过GnRH a治疗,患儿骨龄指数降低,H tSDSBA升高,PAH升高,达到治疗目的。但亦有研究显示,部分患儿在GnRHa治疗过程中因生长速度过度减慢抵消了骨龄抑制的效应而影响成年身高的改善[9],本研究亦发现患儿的生长速率在治疗过程中有下降趋势,故对于治疗过程中生长速率<4 cm/年的患儿推荐联合应用生长激素治疗[10],以改善生长速率,最终改善成年身高。

长期应用GnRHa尚未见严重副反应报道。Gn-RHa是否会导致ICPP女童肥胖仍在探讨中,本研究显示患儿体质量指数虽呈增长趋势,但大部分均在正常范围,这与文献[11]相符。但是最近亦有研究发现,如果采用GnRHa治疗至少2年,且绒促性素分泌被完全抑制,则有利于患儿体质量的减低[12]。

综上,GnRHa治疗ICPP有确切疗效,基本达到了治疗的短期目标和长期目标,是目前治疗ICPP的最佳药物。但由于本研究观察时间尚短,故药物对今后生殖功能与成人期实际身高的影响尚待长期随访。

[1] Antoniazzi F,Zamboni G.Cen tral precocious puberty:current treatmen t options[J].Paediatr D rugs,2004,6(4):211-231.

[2] 陈晓青,胡秀荣.儿童中枢性性早熟的治疗思路与实践[J].国外医学:妇幼保健分册,2005,16(1):29-31.

[3] 朱菊霞.儿童特发性中枢性性早熟测定方法及护理和治疗[J].中国伤残医学,2009,17(6):113-114.

[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.中枢性(真性)性早熟诊治指南[J].中华儿科杂志,2007,45(6):462-467.[5] 曾畿生,王德芬.现代儿科内分泌学——基础与临床[M].上海:上海科学技术文献出版社,2001:129.

[6] 韩明英.女性中枢性性早熟的诊断与治疗[J].现代医药卫生,2006,22(10):1467-1469.

[7] K lein KO,Barnes KM,Jones JV,et al.Increased final height in precocious puberty after long-term treatment with LHRH agonists:the National Institu tes of H ealth experience[J].J Clin EndocrinolM etab,2001,86(10):4711-4716.

[8] 倪继红,王伟,翟淑萍,等.促性腺激素释放激素类似物治疗特发性中枢性性早熟促身高增长疗效观察[J].中华内分泌代谢杂志,2006,22(4):365.

[9] 马华梅,杜敏联,李燕虹,等.促性腺激素释放激素类似物与生长激素联用治疗真性性早熟女孩的疗效评价[J].中华内分泌代谢杂志,2006,22(3):252-255.

[10] 白帮富,陶嫦娟.儿童性早熟的药物治疗进展[J].中国药业,2009,18(12):87-88.

[11] 陈少科,范歆,唐晴.GnRH a治疗中枢性性早熟女童对终身高的影响[J].中国当代儿科杂志,2009,11(5):374-376.

[12] A rrigo T,De Luca F,Antoniazzi F,et al.Reduction of baseline body mass index under gonadotropin-suppressive therapy in girls w ith idiopathic precocious puberty[J].Eur JEndocrinol,2004,150(4):533-537.