我国结核病研究概况

成诗明

一、结核病研究面临的形势

自1882年发现结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）是结核病的致病菌后，结核病的疫苗（卡介苗）、Mtb痰涂片抗酸染色方法和抗结核药品的相继问世，使结核病的预防、诊断和治疗的方法发生了改变，特别是20世纪40至50年代，多种抗结核化学药品的不断发明和应用，使得我国乃至全球结核病的发病率和死亡率急剧下降。到20世纪80年代末，一些发达国家认为结核病已经达到了基本控制，忽视了结核病感染和传播的危害程度，以及结核病控制的长期性和艰巨性，将结核病控制的机构撤销、经费削减、人员解散。在我国，结核病被人们认为是“白色瘟疫”、“十痨九死”的疾病，也被认为是“病因清楚、防有措施、治有办法”的疾病；近年来人们对结核病的警觉性也开始松懈，只有很少的结核病防治科学工作者热衷于结核病的研究。事实上，经过人类长期与结核病的斗争，结核病疫情的严重程度尽管有了大幅度的下降，但结核病的感染和发病问题没有得到根本的解决。目前，全球结核菌感染人数达到20亿，每年新发结核病患者达到900万。2000年全国结核病流行病学抽样调查显示，我国全人群 Mtb感染率达到44.5%。2010年世界卫生组织 （WHO）结核病监测报告估算：我国结核病发病人数130万（结核病发病率96／10万），其中涂阳肺结核发病人数58万（涂阳肺结核发病率45／10万）。2005—2009年，我国结核病发病率年下降率仅为1%。我国耐多药结核病（MDR-TB）疫情严重，2007—2008年全国耐药结核病基线调查结果显示：肺结核耐多药率为8.32%，广泛耐药率为0.68%，据此估算我国每年新发耐多药肺结核患者12万例，其中80%为农村患者。我国流动人口日益增多，从西部向东部地区流动、从农村向城市流动、从结核病疫情高的地区向低的地区流动，使我国结核病发病和流行规律变得十分复杂。Mtb与艾滋病病毒（HIV）双重感染已经成为我国部分地区结核病控制的突出问题。

为此，我国人群Mtb感染率和结核病发病率高，肺结核传染源多，致使人群Mtb新发和再发感染不断出现。目前，全国实施卡介苗普种已有20余年，该疫苗对儿童重症结核（包括结核性脑膜炎、粟粒性肺结核）有一定的效果，但对成人结核缺乏有效的保护性。目前，全球也没有一种新的、更好的疫苗来替代卡介苗；加之被广泛应用的痰涂片抗酸染色显微镜检测法敏感度不尽人意，导致结核病的漏诊、误诊，并不断传播；现有的抗结核药品已经使用了几十年，随着耐药结核病的广泛出现，使结核病患者的联合治疗方案从过去的2种药品增加到现在的≥4种药品的联合使用，患者使用抗结核药品种类多、治疗时间长，导致不良反应严重、依从性差、管理难度大，成为肺结核治疗失败和耐多药结核病发生的主要原因。综上所述，我国结核病控制面临许多问题，结核病研究形势严峻。特别是结核病预防、诊断和治疗的许多科技问题没有解决。正如WHO提到的，“如果没有新的结核病诊断方法、新的疫苗和新的药物，结核病最终难以加速控制和消灭”。

二、我国结核病应用性研究的进展

自20世纪50年代开始，我国结核病防治科学工作者在结核病的流行病学、肺结核患者的发现、治疗管理等方面开展了许多应用性研究，为国家结核病防治策略和措施的制定、分析和解决结核病防治工作的实际问题起到了重要作用。但是，由于长期经费不足，人力资源有限，全国结核病研究进展缓慢，基础薄弱。21世纪初，国务院下发了《全国结核病防治规划（2001—2010年）》，明确提出了加强结核病应用性研究是国家结核病防治规划的主要措施之一，卫生部在《全国结核病防治规划（2001—2010年）2006—2010年实施计划》中，提出了完善中国结核病防治规划应用性研究管理机制，加强应用性研究的管理并积极推广应用性研究成果。2001年，世界银行贷款／英国赠款（WB／DFID）中国结核病控制项目，将结核病应用性研究纳入中央级和省级贷款协定；将现代结核病控制策略（DOTS）实施质量的研究、抗结核药物固定剂量复合剂（FDC）在国家结核病防治规划中的应用研究、涂阴肺结核病患者的免费诊断和治疗可行性研究、Mtb与HIV双重感染流行病学和结核病社会学评价等内容纳入了国家级实施研究的优先领域，对16个贷款省也确定了多个结核病研究的优先领域。2006年，全球基金中国结核病控制项目在流动人口结核病、MDR-TB及Mtb与HIV双重感染防治项目中，将DOTS策略实施质量与评价、流动人口结核病管理模式、MDR-TB及 Mtb与HIV双重感染患者的治疗与管理、抗结核药物治疗不良反应监测、监狱和学校结核病控制策略、涂阳肺结核患者密切接触者研究、乡镇查痰点提高结核病检出率评价、激励机制在国家结核病防治规划的应用、结核病诊治与“新农合”结合等先后列为全国结核病应用性研究的优先领域。2001—2010年，以上两大项目投入研究经费近3000万元，发表各类结核病研究论著和专著150余篇（册）。多项研究成果为制定国家结核病防控策略提供了重要依据，如FDC在国家结核病防治规划中的应用研究、涂阴肺结核病患者的免费诊断和治疗、结核病社会学评价、激励机制在国家结核病防治规划中的应用，以及乡镇查痰点提高结核病检出率评价等。为了加强结核病应用性研究的管理，确定结核病应用性研究的优先领域，审议结核病应用性研究的立项课题，分析和总结结核病研究的成果，于2002年成立了中国结核病应用性研究管理委员会和伦理委员会，保障了我国结核病应用性研究的有效运行。

2009年中国卫生部与比尔及梅琳达·盖茨基金会结核病防治项目启动，该项目是建立在以应用性研究为基础、基于社区人群为目标的创新项目，投入经费达3000余万美元。其总目标是在我国开发和验证“应用新工具及创新的卫生服务提供方式加强结核病控制”的新模式。该项目内容包括应用新的工具加强结核病诊断，应用新技术加强结核病患者管理，建立专科医院与疾病预防控制系统合作治疗、管理结核病患者的新模式，建立提供高质量FDC和二线抗结核病药品的系统等4个方面。除此之外，在国家其他科技支撑计划中，多所大学、科研院所及企业也开展了有关结核病的研究，多个机构与WHO、国际防痨与肺部疾病联合会（UION）等其他国际组织也开展了部分结核病的应用性研究，许多研究成果在国际会议上交流和参展。

三、我国结核病研究的困难和问题

目前，我国结核病的流行特征为：全国肺结核患病率高、下降缓慢，西部明显高于东部地区，农村明显高于城市；老年人患病率高，在肺结核患者中无症状患者的比例明显增多。尽管已经开展了许多控制结核病的实施性研究，探讨了防治工作中的困难和问题。但是，由于全国人群感染基数大，区域发展不平衡，对各地区影响肺结核疫情变化的相关因素（包括病原学与传播、人体免疫状态、社会经济环境等）不甚清楚，难以制定适合不同地区需要的干预措施，影响了结核病控制的效果。不仅如此，由于结核病的许多科技基础问题不清楚，成为结核病疫苗、诊断试剂和新药品研发的瓶颈。这些科学难点之一是Mtb的致病机制尚不完全明确，部分人感染Mtb后可以在某个时候发病，部分人Mtb长期潜伏存在；部分结核病患者治愈后可再次被相同菌种感染发病，或体内残存的Mtb复活发病，导致人体一旦感染Mtb后不能消除，成为发病的隐患。其二是宿主的免疫保护机制尚不完全清楚，而Mtb的感染和发病与人体的免疫保护作用有十分重要的关系。再者是Mtb与宿主的相互作用机制不十分清楚等。

目前，我国结核病的研究远不能满足我国结核病防控工作的需要。一些应用性研究的成果，由于受到时间、地域和人群的影响，没有有效地在全国推广应用；同时，多年来研究基础相对薄弱，经费投入少，研究机构条件差、能力不足，高尖人才和学科带头人缺乏，研究团队分散、研究的重点问题不突出或是重复研究，没有建立国家统一协调管理的、有效的结核病研究的成果评价和转化机制，使全国结核病基础研究进展缓慢。

四、我国结核病研究的展望

2006年，WHO提出的全球遏制结核病策略的愿景是要创造一个没有结核的世界。这一宏伟的愿景目标是指到2050年全球结核病的发病率下降到1／100万。这一目标的实现，需要将结核病的发病率以每年16%的速度下降。为实现这个目标，每一位结核病防治和研究工作者责无旁贷。2008年，国务院设立“艾滋病和病毒性肝炎等重大传染病防治”结核病研究科技专项。该项目通过加强组织领导和统筹协调、集成科技力量和优势资源、建立多元化投融资机制，以及促进“产、学、研、用”深度结合的研究模式、加快创新人才队伍和基地建设，全面提高我国结核病研究和控制水平；使结核病基础研究、应用基础研究、新技术开发、成果转化和应用推广紧密结合，探索加快科技成果转化为生产力的新途径，直接应用于我国结核病防治实践，加速结核病发病率和死亡率的下降。为此，围绕“寻找快速、敏感和特异度高的结核病诊断方法、研发保护性强的新型疫苗、开发高效的新的抗结核药物”三大关键问题展开了一系列研究工作。

今后，应该不断加大政府对结核病研究的投入，建立长效研究机制，集中全国优势力量，动员疾病预防控制部门、科研院所、大专院校、企业等加入到结核病研究团队中，善于吸纳和引进国外结核病研究优秀人才，提高我国结核病科学研究水平；继续加强结核病的应用性研究，着力解决结核病防治服务中急需解决的困难和问题，研究和掌握不同地区结核病的流行规律和发病特点，提高综合防控结核病的能力和水平；抓住契机，加速结核病的基础研究，深入认识结核病的病因、发病和致病机制，为研发具有自主知识产权的结核病疫苗和药物奠定理论基础；加快成果转化、应用，将预防、诊断和治疗的新技术、新方法、新产品及早地应用到结核病防治实践中，发挥研究成果的最大效能，以实现最终目的。