镁合金及其涂层的生物学性能研究进展

张涛，尹庆水

综述

镁合金及其涂层的生物学性能研究进展

张涛，尹庆水

镁；合金；涂层；生物相容性；骨生成

镁是一种生物可降解金属材料，但纯镁降解速率过快，产生大量氢气，临床应用受到限制。随着合金技术的发展以及表面改性方法的应用，可降解镁合金的耐蚀性能和生物相容性有了极大改善[1-2]；近年来的研究还表明其具有良好的促成骨性能，应用前景广阔[3]。本文就镁合金及其涂层的生物学性能作一简要综述。

1 镁合金的优点

作为医用材料，镁合金的突出优点主要表现在以下几方面[4]：（1）地壳中镁的储量约占2.77%，资源丰富，价格相对低廉。（2）镁及其合金的密度为1.74 g/cm3左右，与人骨密度最为接近。（3）镁及其合金具有高的比强度（纯镁约为133 GPa/g. cm-3，超高强度镁合金达480 GPa/g.cm-3）和比刚度，此外还具有良好的加工性能。（4）目前临床上常用医用金属材料的杨氏模量均在100 GPa以上，而镁合金的杨氏模量约为45 Gpa，更接近人骨20 GPa左右的弹性模量，可以有效地缓解应力遮挡效应。（5）镁是人体内仅次于钙、钠、钾的常量元素，它参与体内一系列新陈代谢过程，成人每人每日需要量＞400 mg。因此，采用镁及镁合金作为硬组织植入材料，不但无需考虑微量金属离子的细胞毒性，而且镁离子的微量释放还有利于成骨细胞的生长，加速骨愈合的能力，具有优良的生物活性。

2 镁合金及其涂层的生物相容性

2.1 镁合金的生物相容性

镁合金具有其他金属难以比拟的诸多优点，但作为医用材料，生物相容性是决定其能否进入临床的关键性能。国内外学者为此针对不同合金材料开展了相关的实验研究。

体外实验方面，镁合金在抗凝血性、细胞毒性等方面均表现出良好的性能。黄晶晶等[5]对镁及其合金材料（AZ31B）进行体外实验，结果表明其具有良好的抗凝血性能（AZ31B＞纯镁＞不锈钢材料）。Wang等[6]研究发现钙镁锌合金对L929细胞无细胞毒性，具有良好的生物相容性；且其材料提取液可以提高碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）活性的表达。Huan等[7]对镁锌锆合金ZK30进行体外细胞毒性研究，结果提示其对骨髓基质干细胞无明显细胞毒性。

动物实验方面，无论是皮肤致敏反应，还是将镁合金植入体内，镁合金均表现出良好的生物相容性。陈旭琼等[8]报道镁合金AZ31B最大剂量小鼠致敏试验研究，结果证实该材料具有良好的生物相容性。Witte等[9]研究4种不同镁合金（AZ31、AZ91、WE43和LAE442）植入材料的豚鼠皮肤致敏效果，组织形态及病理活检结果表明，上述材料均未引发皮肤过敏反应。杨柯等[3]将AZ31植入动物肌肉、骨皮质及骨髓腔中，发现其具有优异的生物相容性，降解产物主要以尿液的形式排出体外，未对血液产生影响。Wang等[10]将镁钕锌锆合金（NZK）植入兔股骨，术后检测血清丙氨酸转氨酶、肌酐、肌酸激酶和镁离子浓度，同时观察心脏、肝脏、肾脏以及骨组织学改变。结果显示，NZK合金植入兔股骨后逐渐被吸收，生物相容性良好。Gu等[11]研究9种二元镁合金（Mg-Al、Mg-Ag、Mg-In、Mg-Mn、Mg-Si、Mg-Sn、Mg-Y、Mg-Zn和Mg-Zr）的力学性能、腐蚀降解性能和生物相容性，结果提示，Mg-Al、Mg-Sn和Mg-Zn对成纤维细胞和成骨细胞无细胞毒性，Mg-Al、Mg-Zn对人脐静脉血管内皮细胞和血管平滑肌细胞无细胞毒性；Mg-In、Mg-Mn、Mg-Si和Mg-Y的溶血率＜5%。

2.2 镁合金涂层的生物相容性

尽管镁合金具有良好的生物相容性,但其降解速度较快。为了进一步减缓合金的降解速度，学者们进行了一系列合金表面改性研究[12-14]，形成了不同类型的合金涂层，不仅起到延缓降解的作用，而且还改善了其生物相容性。目前研究较多的有钙磷涂层、氟化物涂层等。

2.2.1 钙磷涂层 钙磷涂层广泛应用于骨科植入材料,如人工髋臼、人工股骨柄等。Xu等[15]应用磷酸钙涂层镁合金进行体外成纤维细胞培养，发现细胞黏附增殖良好且可检测到钙磷物质的形成。Shadanbaz等[16]通过文献回顾，认为钙磷涂层镁合金具有延缓降解、改善生物相容性的作用。Geng等[12]研究证实，磷酸三钙（tricalciumphosphate，TCP）涂层可保护镁合金不被快速腐蚀，并可提高植入物-骨界面的生物相容性。刘魁等[17]在AZ31B表面进行羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）涂层，并进行生物相容性实验研究，结果表明，HAP/AZ31B具有较好的生物安全性和相容性，提出其有可能成为新型的可降解骨支架材料。

郭磊等[18]将具有磷酸钙（CA-P）表面涂层的AZ31B镁合金植入家兔的骨骼与肌肉组织之间，结果显示了其良好的生物相容性；CA-P涂层可以有效地延缓AZ31B镁合金降解产物的释放速度，增加合金表面粗糙度，减轻合金在体内诱导的组织炎性反应，显著降低合金的溶血率。Smith等[19]认为钙磷涂层镁合金是一种非常有前途的骨科生物材料，体外模拟实验证实其具有减缓降解、改善其与骨髓间充质干细胞之间生物相容性的作用；大鼠股骨植入实验显示植入物周围有复杂的类似于自然骨的钙磷物质沉积，并能部分恢复骨缺损的生物力学强度。有学者[20]应用β-TCP涂层镁合金进行体内外实验，体外实验通过免疫印迹法检测到骨形成蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）-2水平的高表达；体内实验应用免疫组化方法发现种植体植入后4周出现BMP-2水平的高表达。结果表明其不但延长了镁合金的降解时间，而且还提高了成骨性能。

2.2.2 氟化物涂层 氟对全身骨骼生长发育和维持骨骼生理功能具有重要作用，仅仅微摩尔剂量的氟即可提高成熟成骨细胞的活性，使ALP活性升高，胶原以及骨钙素的合成增加[21]；此外，氟化物还具有良好的抗菌性能。

基于氟的上述特点，李绮等[22]采用化学转化方法在AZ31B镁合金表面制备氟涂层，体外实验结果表明，AZ31B溶血率明显降低，且无细胞毒性，可满足生物医用材料的要求。体外降解实验还发现，AZ31B合金及其氟涂层合金不仅生物相容性好，可以满足骨科临床需要；同时还具有良好的抗菌性能[20]。Drynda等[23]对氟涂层镁合金与内皮细胞、平滑肌细胞的生物相容性进行研究，结果未发现细胞学毒性。亦有学者[24]应用可降解聚乳酸（polylactic acid，PLLA）进行镁合金涂层的体外实验研究，取得了同样良好的效果。动物实验方面，Witte等[25]将带有氟化物（氟化镁）涂层的镁合金植入成年兔内侧股骨髁，结果表明氟涂层能够有效减缓镁合金的降解，同时具有良好的生物相容性。

3 镁合金及其涂层的成骨性能

作为骨科植入材料，对于骨组织再生有无影响，将决定其是否能够成为一种好的骨修复材料。国内外一些学者研究发现，镁合金及其涂层具有促进骨生长的作用。

3.1 镁合金的成骨性能

研究者们在观察镁合金降解性能和生物相容性时，发现镁合金植入动物体内后表现出优良的生物活性，植入部位发现钙磷物质沉积，并可见新生骨形成。黄晶晶等[5]将纯镁植入大鼠背部肌肉处，3周后扫描电镜观察发现样品周围生成一种富含钙磷元素的新物质，具有良好的骨诱导能力。杨柯等[3]将AZ31镁合金植入动物体内，发现材料降解后表面有Ca-P物质沉积，增强了表面生物活性。高家诚等[26]将Mg和TC4合金植入兔股骨，2周后发现镁与骨的界面处有明显的钙磷富集，12周后界面处形成了钙磷含量较高的新生骨层；组织学切片染色发现术后6周镁植入样与宿主骨的界面处有蓝紫色骨样物质生成，12周可见新生骨组织矿化，材料和骨缺损之间骨质进一步成熟并形成骨质，新生骨层上有排列整齐的骨细胞；而TC4合金对照样周围无此明显类骨层。

有学者还针对骨再生的关键细胞——骨髓间充质干细胞和前骨细胞进行相关研究，结果表明其对于成骨分化过程存在积极影响。Yang等[27]应用Mg、AZ91D、NZ30K 3种材料的浸提液培养人骨髓间充质干细胞，诱导分化结果表明在成骨分化过程中镁合金有促骨桥蛋白的表达作用。张岩等[28]认为镁锌合金能够提高成骨细胞Itg α 2mRNA、Itgα5mRNA表达水平，有利于促进成骨细胞与材料表面的黏附。这些研究都为镁合金具有良好的促成骨活性提供理论依据。

3.2 镁合金涂层的成骨性能

钙磷涂层和氟涂层均可提高成骨细胞活性，将其复合于镁合金表面后，可进一步改善镁合金的生物活性。郭磊等[29]发现钙磷涂层提高了AZ31B镁合金材料的生物相容性，对成骨细胞的细胞增殖和分化功能具有正性调节作用。Xu等[15]认为磷酸钙涂层的镁合金材料具有良好的生物活性，可以促进镁合金及骨界面的生长。Song等[30]应用羟基磷灰石（hydroxyapatite，HA）和氟化羟基磷灰石（fluorohydroxyapatite，FHA）等对镁合金进行涂层实验，结果表明两种涂层均可促进骨矿物质的形成。

4 结论与展望

作为新一代可降解吸收的医用金属材料，镁合金及其涂层具有良好的生物相容性和促进骨再生性能，有望解决现有医用植入材料的诸多不足。但其影响途径和机制尚不明确，还需要进一步的深入研究。

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TG146.2，R336

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2011-07-16；

2011-08-03）

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