18F-FDG PET和PET/CT显像对原发不明转移癌诊断价值的系统性综述和Meta分析

杨忠毅，徐俊彦，胡四龙

（复旦大学附属肿瘤医院核医学科，上海 200032）

原发不明转移癌（CUP）是一群异源发生的肿瘤，其原发灶在诊断时无法明确，约占所有恶性肿瘤的3%～5%，也是肿瘤引起死亡的第4位因素[1-2]。由于缺乏针对性的治疗措施，其预后极差，中位生存期仅2～10个月[3]。Haas等[4]报道若能发现原发灶，患者的预后将得到显著改善。18F-FDG PET和近年来普及的PET/CT显像，作为一种分子功能成像技术，已证实对多种肿瘤的早期诊断有着很高的价值[5]。早在1994年Rege等[6]就报道PET显像可提高CUP患者原发灶的检出率，从而改善患者预后。此后，关于PET和PET/CT显像用于CUP患者检测原发灶的报道不断，但多数样本量较小，且缺乏统计学证实[7-30]。本研究的主要目的是收集18F-FDG PET和PET/CT显像检测CUP患者原发灶的文献，对其进行系统性回顾和Meta分析，从而综合评价其在CUP患者中的价值。

1 材料与方法

1.1 文献检索

分别以PubMed/MEDLINE和重庆维普数据库作为外文和中文文献的来源，文献检索截止日期为2010年3月31日。外文文献检索策略：①PET OR positron emission tomography OR fluorodeoxyglucose OR 2-fluoro-2-deoxy-D-glucose OR FDG；②Unknown primary OR unidentified primary OR occult primary OR unknown origin OR unidentified origin；③“1”AND“2”。 中文文献检索策略：①PET 或氟脱氧葡萄糖；②不明；③“1”和“2”。在搜索上述文献的基础上，并根据所列的参考文献进行手工扩大搜索。

1.2 文献选择标准

入组标准：①评价18F-FDG PET或PET/CT显像在CUP中寻找原发灶的诊断价值；②病例数≥10例；③能获得病人的原始数据，以计算灵敏度（Se）和特异性（Sp）；④文献语言为英文或中文。排除标准：A同一研究早期样本量小的文献；B文摘、综述、讲座和述评类文献。

1.3 数据提取

提取的研究信息包括作者、国家、出版年、研究类型、样本量、研究对象特征（年龄和性别构成、转移灶的部位和病理类型）、质量评估项目、真阳性（TP）、假阳性（FP）、真阴性（TN）和假阴性（FN）。 所谓真阳性，是指PET或PET/CT显像发现肿瘤原发灶，并得以证实；假阳性是指检出的病灶经证实并非为原发灶。证实手段以病理为金标准，在无法取得病理的情况下，则采用临床随访的方式。所谓真阴性是指PET或PET/CT显像及临床随访等均未发现原发灶；假阴性则指通过其它手段找到了PET或PET/CT显像未能发现的原发灶。

1.4 文献质量评价

根据Huebner[31]和Delgado-Bolton[32]等的方法对纳入的原始文献进行质量评价。该方法包括7方面的内容：①试验设计和病人入组标准；②研究对象的特征；③行PET或PET/CT显像的指证；④检查的参数和图像分析；⑤最终的证实手段；⑥用于Se和Sp分析的数据；⑦治疗决策的影响。将纳入研究的文献与上述标准进行比较，完全符合判定为A，部分符合为P，不相符为N，未说明为N/A。计算每篇文献含A的百分比，≥70%为高质量文献，50%～70%为可接受的文献，≤50%为质量较差的文献。

1.5 统计学处理

采用Meta-DiSc 1.4软件进行异质性检验和数值合并。根据异质性检验结果选择计算模型。若各研究效应量间呈同质，采用固定效应模型（FEM）；若呈异质，则采用随机效应模型（REM）。计算综合Se、Sp、阳性似然比（LR+）、阴性似然比（LR-）、诊断优势比（DOR）及相应的 95%可信区间（CI）。根据Moses’线性模型绘制综合受试者工作特征（SROC）曲线（采用对称性SROC曲线分析法），计算AUC（曲线下面积）及Q*值。Q*值为最接近SROC曲线左上角的点，处于该点时Se和Sp相等，可用来确定诊断试验的各种数据。

2 结果

2.1 文献选择和方法学质量评估

最初检索到相关外文文献347篇，中文文献16篇。根据入选和排除标准录用文献24篇[7-30]，其中18F-FDG PET 显像 14 篇[7-20]，PET/CT 显像 10 篇[21-30]；高质量文献 18 篇[8-13，15-17，19-21，23，26-30]，另外 6 篇属可接受的文献[7，14，18，22，24-25]。

2.2 数据提取

各研究的一般信息见表1。CUP均定义为临床发现转移病灶，而常规检测手段无法探查到原发灶的情况。24篇文献涵盖了9个国家，共842例患者，研究类型中回顾性分析占50%。

22/24 篇文献[7-21，23-28，30]对转移病灶的部位进行了详细说明，共包含765个转移灶。从表2可见，转移部位以颈部淋巴结为主，占55.69%。842例CUP的患者中，697例转移病灶经穿刺或活检取得病理结果，前3位依次为鳞癌、腺癌和未分化癌，分别为316（45.34%）、209（29.99%）和 67（9.61%）例。

2.3 原发灶的检出

18F-FDG PET和PET/CT显像对原发灶的检出率分别为 37.60%（144/383）和 43.57%（200/459），总计40.86%（344/842）；PET和PET/CT显像各研究的平均检出率分别为 37.13%±14.08%（7.69%～61.54%）和47.48%±16.37%（21.95%～75.76%）。22/24篇文献[7-13，15-17，19-30]对所检出的原发灶部位进行了详细说明（共324例）。所见原发灶按数量依次位于肺（108 例）、扁桃体（33 例）、胃肠道（30 例）、舌根（19例）、乳腺（15 例）、鼻咽（15 例）、口咽（13 例）、胰腺（14 例）、肝（11 例）、卵巢（10 例）、下咽（9 例）、喉（9例）、食管（6 例）、唾液腺（6 例）、甲状腺（5 例）、子宫（4 例）、肾脏（3 例）、皮肤（2 例）和睾丸（2 例），另有10例位于前列腺和脑等其它部位。

表2 转移灶部位分析

2.4 Meta分析结果

18F-FDG PET和PET/CT显像的详细结果见表3，4。

18F-FDG PET显像。同质性检验提示各研究间存在异质性 （灵敏度的 Q 值为 24.5，df＝13，P＝0.0269；特异性的 Q 值为 50.37，df＝13，P＝0），故采用REM 进行数据合并。 其综合 Se、Sp、LR+、LR-、DOR及相应的 95%CI分别为 88%（82%～92%）、80%（74%～85%）、3.55（2.14～5.88）、0.24（0.16～0.36）和24.94（11.36～54.78）。 SROC 曲线提示 AUC＝0.9074，Q*＝0.8393。

18F-FDG PET/CT显像。同质性检验提示各研究间也存在异质性（灵敏度的Q值为52.99，df＝9，P＝0；特异性的 Q 值为 10.42，df＝9，P＝0.3179），故也采用REM进行数据合并。其综合Se、Sp、LR+、LR-、DOR及相应的 95%CI分别为 90%（86%～94%）、84%（79%～89%）、5.19（3.48～7.74）、0.07（0.02～0.25）和 80.02（20.42～313.48）。SROC 曲线提示 AUC＝0.8758，Q*＝0.8063。

误诊情况。 21/24 篇文献[8-12，14-23，25-30]报道 PET 或PET/CT 显像存在假阳性结果，18/21 篇文献[8-12，14-23，26，28，30]对其部位进行了详细说明（共62例）。易产生假阳性的部位依次为肺（13例）、 扁桃体（8例）、 口咽（7例）、舌根（5 例）、胃肠道（5 例）、鼻咽（3 例）、甲状腺（3 例）、下咽（3 例）、唾液腺（3 例）、乳腺（2 例），另外尚有10例位于肾脏、子宫和胰腺等其它部位。13/24篇 文 献[7，9，11-13，17-18，20，26-30]报 道 了 假 阴 性 结 果（41 例 ），分别为乳腺6例，扁桃体、舌根和骨骼各4例，肺、甲状腺和胃肠道各3例，下咽和卵巢各2例，胸膜、鼻咽部、肾上腺、肝、肾、胰腺、胸腺、脑、皮肤和食管各1例。

表3 18F-FDG PET显像结果

3 讨论

早期发现CUP患者的原发灶有着重要的价值，包括及时发现可治愈的肿瘤，并采取针对性的治疗措施，从而改善预后。CUP患者寻找原发灶耗时、花费巨大，且有相当数量的患者可能无果而终[1-2]。CT和MRI是目前临床用于寻找原发灶最主要的两大手段，但因是局部检查，且仅能反映解剖结构和血流情况，从而容易漏诊和无法检出较小的及一些无增强方式改变的病灶[3]。18F-FDG PET和近年来普及的PET/CT显像，作为分子显像技术，一次显像可全身寻找肿瘤原发灶，对CUP患者有着重要的价值[33]。

CUP患者寻找肿瘤原发灶的Meta分析，迄今为止共有 3 篇报道[32，34-35]。Delgado-Bolton 等[32]的研究仅限于PET显像，Kwee等[34]则只关注PET/CT显像。Dong等[35]虽然将PET和PET/CT显像进行了比较，但其纳入标准中对病例数的要求较低（≥4例），而样本量较小可能从一定程度上限制其判断价值。从文献选择的语言上来讲，上述研究均未将中文文献纳入，且数据更新时间均在2007年前。为了更全面反映PET/CT及PET显像在CUP患者寻找原发灶中的价值，并涵盖我国的自身情况，本研究将中文文献也纳入分析，并将最小病例数提高为10例，文献截止日期更新为2010年3月。

本研究提示18F-FDG PET和PET/CT显像对CUP患者原发灶的正确检出率分别为37.60%和43.57%。Meta分析提示PET和PET/CT显像的综合Se和Sp均较高，分别为88%和 80%（PET）及 90%和 84%（PET/CT），结合 LR＋、LR－和 DOR 等数据，表明PET/CT较单纯的PET显像而言，具有更高的诊断价值。由于文献纳入标准不尽相同，故无法简单与上述3项Meta分析[32，34-35]进行比较，但本研究的结果与上述分析基本一致，均提示PET和PET/CT显像在CUP患者原发灶的寻找中具有较高的价值。

经统计发现原发灶主要位于肺、扁桃体和胃肠道等部位，因此在进行图像分析时要特别注意。Kwee等[33]提出原发灶还与转移灶的病理类型及部位密切相关。例如，若转移灶位于上颈部或中颈部，则需高度怀疑头颈部的肿瘤；若转移灶为左锁骨上淋巴结的低分化癌，则提示胃肠道肿瘤的可能性大；女性的腋窝淋巴结转移，高度提示为乳腺癌；此外，若为女性的腹膜转移，卵巢癌的可能性则较大；而男性成骨性转移，需考虑前列腺癌的可能性[36]。当然，全身任何部位均可出现原发灶，对任何可疑的部位均要提高警惕[33]。

肺、扁桃体、口咽部、舌根和胃肠道等为易出现假阳性的部位。肺部的炎性病变（分枝杆菌、真菌和细菌感染）、肉芽肿、放射性肺炎和术后改变等均可导致18F-FDG的摄取增高，产生假阳性[37]。结合PET/CT显像中的CT表现，或可鉴别一些良性病变，如炎症和栓塞等，从而提高诊断率[38-40]。扁桃体、口咽部及舌根等部位，由于存在较多的生理性摄取，极易将其与肿瘤病灶混淆，故而产生假阳性[41]。胃肠道对18F-FDG的生理性摄取存在较大差异，部分可由平滑肌的活动所致[42-43]或非肿瘤因素的炎症引起，也易与肿瘤混淆。

此外，乳腺则为最易出现假阴性的部位。Rosen等[44]认为较小的乳腺病灶（<1cm）及低级别的肿瘤（如导管内癌和非浸润性导管癌）会出现FDG的低代谢，故而存在较多的假阴性。MRI具有较高的软组织分辨率，可显著提高隐匿性乳腺癌的检出率，而PET显像仅对远处转移灶的检出具有一定的优势，因此仅适用于高危人群的术前分期[45]。扁桃体、舌根、甲状腺和肺等也存在着一定的假阴性。产生的原因主要有：①局部区域的生理性摄取较高（交谈和吞咽所致）；②细胞密度低的肿瘤；③低代谢或18F-FDG阴性的肿瘤（分化较好的肺腺癌，甲状腺乳头状癌等）；④体积较小的肿瘤（1cm以下）[46-47]。本文中所提及的扁桃体和舌根等部位的原发灶，均为临床随访时行内镜检出。鉴于此，对于颌面部及口咽部等生理性摄取较高的部位，即使PET或PET/CT显像阴性时，仍需要内镜等反复检查，以利原发灶的检出[35]。

PET/CT将PET对恶性病灶探测灵敏度高、特异性强的特点与CT精确解剖定位的优势联合在一起，实现了高质量的同机图像融合，可对肿瘤进行早期、正确的生物学行为分析和高精度的定位，进一步提高了肿块定性、肿瘤分期和疗效分析的准确性。本次Meta分析提示，不论是对原发灶的正确检出率，还是综合Se和Sp，PET/CT均较PET而言更具优势，这也与Dong等[35]的Meta分析结果一致，再次验证了PET/CT的优越性。因此，目前国内外在配置正电子显像仪器时，PET/CT已成为主流。

与其它常规用于CUP原发灶寻找的手段（如CT和MRI等）相比，PET尤其是PET/CT显像是一种无创、灵敏度较高的方法。CT对CUP原发灶的正确检出率仅13%～43.7%，而PET/CT则可达到28%～87.5%，且多数研究提示两者存在统计学差异（P<0.05）；故 Kwee等[33]认为，通常情况下，若 PET/CT 无法检出肿瘤的原发灶，其它手段也较难获得结果；PET/CT或可成为临床寻找原发灶的首选手段。

当然本研究也存在一定的局限性，如出版偏倚、选择偏倚和语种偏倚等。尽管如此，本研究通过系统性回顾和Meta分析的结果，还是从一定程度上说明了18F-FDG PET，尤其是PET/CT显像对CUP患者原发灶的检出具有较高的价值，应该成为CUP患者寻找原发灶的首选手段。

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