灭菌注射用水分装及灭菌生产工艺验证

席 亮 蒋井明 谈岩舫 高 军 卫天萍

根据2010年版《药品生产质量管理规范》附录1“无菌药品”第61条的要求，无菌药品应尽可能采用加热方式进行最终灭菌，最终灭菌产品中的微生物存活概率(即无菌保证水平，SAL)不得高于10-6。良好的无菌药品生产工艺是保证药品安全性最可靠的手段，采用湿热灭菌方法进行最终灭菌的，通常标准灭菌时间F0值应当大于8 min。因此，通过对灭菌注射用水分装、灭菌生产工艺的质控参数、质控标准的检查确认，以积累的生产、检验和其他历史数据为依据，通过统计学分析，证明所采用的分装、灭菌生产工艺能够满足产品安全性、生产可靠性的要求。

灭菌注射用水(Sterile Water for Injection)，本品为无色的澄明液体、无臭、无味，每支0.5 ml(实际分装量0.7 ml/支)，主要成分∶注射用水。按照注射剂生产工艺制备，用于冻干疫苗的稀释剂。

1 生产工艺

1.1 生产工艺描述

安瓿分装的灭菌注射用水为最终灭菌产品，整个工艺按照生产顺序分为配制、洗瓶、干热灭菌、灌封、检漏、高压灭菌。由不同的生产人员在不同洁净级别的房间内操作，D级房间进行灭菌注射用水的安瓿清洗、干热灭菌，C级房间局部A级进行配制和安瓿的灌装、封口。

1.2 分装、灭菌生产工艺流程图(如图1所示)

图1 分装、灭菌生产工艺流程图

2 技术和支持文件的检查确认

2.1 检查生产工艺文件(见表1)

表1 生产工艺文件

2.2 检查原材料质量标准

生产前内包装材料必须通过QC按照确定的检测方法和质控标准检定，证实合格后方能投入生产(见表2)。

表2 成品和原材料标准

2.3 检查确认检定方法验证文件(见表3)

表3 检定方法验证文件

2.4 检查确认主要仪器设备情况(见表4)

表4 主要仪器设备情况

2.5 检查确认记录

填写检查确认记录。如有偏差，在偏差记录中记录验证过程中所发生的偏差。

3 生产过程的验证

3.1 分装过程的验证(见表5)

表5 检查确认分装过程关键参数

3.2 检查确认记录

填写分装过程的确认记录。如有偏差，在偏差记录中记录验证过程中所发生的偏差。

3.3 灭菌过程的验证(见表6)

表6 检查确认灭菌过程关键参数

3.4 检查确认记录

填写灭菌过程的确认记录。如有偏差，在偏差记录中记录验证过程中所发生的偏差。

3.5 生产环境、设施和设备的确认

检查确认洁净区环境参数(温度、压力、污染等)，检查确认电热干烤灭菌箱、干热灭菌隧道器、脉动真空蒸汽灭菌柜和安瓿灭菌器热穿透试验(见表7)。

表7 检查确认生产环境、设施和设备的关键参数

3.6 检查确认记录

填写生产环境、设施和设备的确认记录。如有偏差，在偏差记录中记录验证过程中所发生的偏差。

4 统计学分析

统计2011年生产的灭菌注射用水64批共计138亚批的F0值，统计学分析如下

4.1 最大值、最小值、算数平均值

max=11.10 min=8.80 X=9.64

4.2 标准差 (SD)、安全上限、安全下限

SD=0.42 X+3×SD=10.9 X-3×SD=8.4

4.3 2011年灭菌注射用水高压灭菌F0值趋势图(如图2所示)

图2 2010年灭菌注射用水高压灭菌F0值趋势图

4.4 数据结果

统计2011年生产的灭菌注射用水共138亚批的F0值，其中135个亚批的F0值在安全上限、安全下限之间；另外，有3个亚批的F0值超过安全上限，F0值分别为11.1、11.0、11.0，在偏差记录中记录所发生的偏差，对所发生的偏差进行调查。

5 偏差处理

5.1 在偏差目录中记录在验证过程中所发生的所有偏差(见表8)

表8 偏差记录

5.2 可接受标准

偏差调查∶对出现的每一个偏差按照偏差控制程序进行调查，处理每个偏差并完成偏差报告，所有偏差都应得到纠正和解决。(见表9)

5.3 检查确认记录、填写偏差记录

6 验证周期

每年1次或者在下列情况需要及时验证∶关键设备大修或更换；工艺、方法、主要原材料有变更。

7 可接受标准

需达到以下要求∶必须符合方案所述的要求，最终产品达到成品检定标准。

表9 偏差调查处理记录

[1]国家药典委员会.中华人民共和国药典三部[M].2010年版.北京∶中国医药科技出版社.2010.

[2]国家食品药品监督管理局.药品生产质量管理规范(修订版)[S].北京∶国家食品药品监督管理局，2010.

[3]国家食品药品监督管理局药品安全监管司、药品认证管理中心.药品生产验证指南[M].北京∶化学工业出版社，2003.

[4]李钧.药品GMP验证教程[M].北京∶中国医药科技出版社，2003.

[5]国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.欧盟药品GMP指南[M].北京∶中国医药科技出版社，2008.